抗体とFc受容体の新規相互作用様式の解明と抗体工学への展開

• 研究課題/領域番号: 18K14892
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分47020:薬系分析および物理化学関連
• 研究機関: 分子科学研究所
• 研究代表者: 谷中 冴子 分子科学研究所, 生命・錯体分子科学研究領域, 助教 (80722777)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2019年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2018年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 免疫グロブリンG (IgG) / Fc受容体 / MDシミュレーション / 核磁気共鳴法 / 量子ビーム溶液散乱 / 高速原子間力顕微鏡 / 中性子溶液散乱 / 抗体 / NMR

研究成果の概要

抗体の分子機能は、Fabにおける抗原認識とFcにおけるエフェクター機能を発動することである。Fc受容体はエフェクター機能を発動する引き金となる重要な分子であり、抗体のFc領域と相互作用する分子であるというのが一般的な理解である。一方、研究代表者はそれまでに得られていた予備的な研究結果に基づき、FabとFcが協同的にFc受容体と相互作用をしている状態こそが抗体が機能している真の姿であるという仮説を立てた。本研究では、生物物理学的学的手法を用いてこの仮説を実証し、これまで知られていない両者の相互作用部位を明らかにした。これにより、Fc受容体に対して高親和性の抗体を設計する基盤を与えることができた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

抗体医薬品は高い特異性と親和性から分子標的薬として幅広い疾患に使用されており、特に抗体が司るエフェクター機能である抗体依存性細胞介在性細胞傷害活性を利用した抗がん剤の開発が進められてきている。こうしたなかで、これまでの抗体医薬の分子設計においては、分子標的に対するFab部分の親和性を向上することと、Fc受容体とFc部分との親和性を向上することがそれぞれ独立に検討されてきた。しかしながら、抗体全体の動的構造を考慮して機能を最適化することが、今後の重要な課題である。本研究成果は、抗体の作動メカニズムに関する分子免疫学の常識に一石を投じるとともに抗体医薬の開発に新たな可能性をもたらすものである。

研究成果

• [国際共同研究] National Inst. of Standards and Tech.(米国)
• [国際共同研究] National Inst. of Standards and Tech.(米国)
• [雑誌論文] Dynamic Views of the Fc Region of Immunoglobulin G Provided by Experimental and Computational Observations (2019)
  • 著者名/発表者名: Yanaka Saeko、Yogo Rina、Inoue Rintaro、Sugiyama Masaaki、Itoh Satoru G.、Okumura Hisashi、Miyanoiri Yohei、Yagi Hirokazu、Satoh Tadashi、Yamaguchi Takumi、Kato Koichi
  • 雑誌名: Antibodies 巻: 8 号: 3 ページ: 39-39
  • DOI: 10.3390/antib8030039
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Fab portion of immunoglobulin G contributes to its binding to Fcγ receptor III. (2019)
  • 著者名/発表者名: [Rina Yogo,Yuki Yamaguchi,Hiroki Watanabe,Hirokazu Yagi,Tadashi Satoh,Mahito Nakanishi,Masayoshi Onitsuka,Takeshi Omasa,Mari Shimada,Takahiro Maruno,Tetsuo Torisu,Shio Watanabe,Daisuke Higo,Takayuki Uchihashi,Saeko Yanaka,Susumu Uchiyama,Koichi Kato]
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 11957-11957
  • DOI: 10.1038/s41598-019-48323-w
  • NAID: 120006875664
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Structural and thermodynamic basis for the recognition of the substrate-binding cleft on hen egg lysozyme by a single-domain antibody (2019)
  • 著者名/発表者名: Akiba Hiroki、Tamura Hiroko、Kiyoshi Masato、Yanaka Saeko、Sugase Kenji、Caaveiro Jose M. M.、Tsumoto Kouhei
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 15481-15481
  • DOI: 10.1038/s41598-019-50722-y
  • NAID: 120006822517
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] On-Membrane Dynamic Interplay between Anti-GM1 IgG Antibodies and Complement Component C1q. (2019)
  • 著者名/発表者名: Saeko Yanaka,Rina Yogo,Hiroki Watanabe,Yuki Taniguchi,Tadashi Satoh,Naoko Komura,Hiromune Ando,Hirokazu Yagi,Nobuhiro Yuki,Takayuki Uchihashi,Koichi Kato
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 21 号: 1 ページ: 147-147
  • DOI: 10.3390/ijms21010147
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Newly developed Laboratory-based Size exclusion chromatography Small-angle x-ray scattering System (La-SSS) (2019)
  • 著者名/発表者名: R. Inoue, T. Nakagawa, K. Morishima, N. Sato, A. Okuda, R. Urade, R. Yogo, S. Yanaka, M. Yagi-Utsumi, K. Kato, K. Omoto, K. Ito, M. Sugiyama
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 1-12
  • DOI: 10.1038/s41598-019-48911-w
  • NAID: 120006799252
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Enabling adoption of 2D-NMR for the higher order structure assessment of monoclonal antibody therapeutics (2018)
  • 著者名/発表者名: Brinson RG.、Marino JP.、Delaglio F、Arbogast LW.、Evans RM.、Kearsley A、Gingras G、Ghasriani H、Aubin Y、Pierens GK.、Jia X、Mobli M、Grant HG.、Keizer DW.、Schweimer K、Sthle J、Widmalm G、Zartler ER.、Lawrence CW.、Reardon PN.、Cort JR.、Xu P、Ni F、Yanaka S、Kato K、et al.
  • 雑誌名: mAbs 巻: 11 号: 1 ページ: 94-105
  • DOI: 10.1080/19420862.2018.1544454
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Structure and Dynamics of Immunoglobulin G Glycoproteins (2018)
  • 著者名/発表者名: Yagi Hirokazu、Yanaka Saeko、Kato Koichi
  • 雑誌名: Advances in experimental medicine and biology 巻: 1104 ページ: 219-235
  • DOI: 10.1007/978-981-13-2158-0_11
  • ISBN: 9789811321573, 9789811321580
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] IgG のフコシル化による Fc のダイナミクスの変化が Fc γ受容体との相互 作用に及ぼす影響 Dynamic conformational effects of IgG fucosylation for interaction between Fc and Fcγ receptor (2019)
  • 著者名/発表者名: 谷中冴子，與語理那，矢木宏和，伊藤 暁，奥村久士，山口拓実，加藤晃一
  • 学会等名: 第19回日本蛋白質科学会年会、第71回日本細胞生物学会大会 合同年次大会
• [学会発表] Dynamic Views of the Fc Portion of Immunoglobulin G Provided by Experimental and Computational Observations (2019)
  • 著者名/発表者名: Saeko Yanaka, Rina Yogo, Rintaro Inoue, Masaaki Sugiyama, Satoru G. Itoh, Hisashi Okumura, Yohei Miyanoiri, Hirokazu Yagi, Tadashi Satoh, Takumi Yamaguchi and Koichi Kato
  • 学会等名: Frontier Bioorganization Forum 2019
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 抗体の構造研究から学ぶ、研究者ってどんな職業？ (2019)
  • 著者名/発表者名: 谷中冴子
  • 学会等名: 中高生のための未来教室‐ホンネで語るライフサイエンスの道！
  • 招待講演
• [学会発表] Experimental and computational observations of the dynamics of the Fc region of immunoglobulin G (2019)
  • 著者名/発表者名: Saeko Yanaka
  • 学会等名: Satellite meeting for PF Workshop“Marriage of Computational and Experimental Techniques for Solution Small-angle Scattering”
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Dynamic structures and interactions of antibodies under physiologically relevant conditions (2019)
  • 著者名/発表者名: Saeko Yanaka, Rina Yogo, Hirokazu Yagi, and Koichi Kato
  • 学会等名: 第57回日本生物物理学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] 安定同位体標識を利用したNMRによる抗体の「品質」の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 谷中冴子，與語理那，矢木宏和，加藤晃一
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] Fcの構造ダイナミクスがFcγ受容体との相互作用に及ぼす影響の解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 谷中冴子、與語理那、矢木宏和、伊藤暁、奥村久士、加藤晃一
  • 学会等名: 日本薬学会第139年会
  • 招待講演
• [学会発表] 血清環境下における抗体の相互作用解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 谷中冴子，與語理那，矢木宏和，加藤晃一
  • 学会等名: 第18回日本蛋白質科学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] 部位選択的重水素化を活用した抗体の血清中での相互作用解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 谷中冴子
  • 学会等名: 第19回若手NMR研究会
  • 招待講演
• [学会発表] Structural characterization of antibody interactions in situ (2018)
  • 著者名/発表者名: S. Yanaka, H. Watanabe, R. Yogo, H. yagi, T. Uchihashi and K. Kato
  • 学会等名: 第56回日本生物物理学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] 抗体研究から学ぶこと (2018)
  • 著者名/発表者名: 谷中冴子
  • 学会等名: 第91回日本生化学会大会 生化学若い研究者の会創立60周年記念シンポジウム「生命科学の来し方行く末」
  • 招待講演
• [備考] EurekAlert
  • URL: https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-01/nion-aga010620.php
• [備考] 免疫学の常識を覆す！抗体と受容体の新たな結合部位の発見
  • URL: http://www.excells.orion.ac.jp/pr/20190816pr.html