Smurf2によるグリオーマ幹細胞制御機構

• 研究課題/領域番号: 18K14916
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分47040:薬理学関連
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 家崎 高志 金沢大学, 先端科学・社会共創推進機構, 博士研究員 (30784285)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 中途終了 (2018年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2018年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: グリオーマ / ユビキチンリガーゼ / リン酸化

研究実績の概要

膠芽腫 (Glioblastoma) は悪性脳腫瘍の中で最も頻度が高く、最も予後の悪い腫瘍の一つであり、そのため新規治療法の開発や病態の解明が望まれている。申請者はこれまでにユビキチンリガーゼ Smurf2　の新しいリン酸化サイト (Smurf2T249)を発見し、そのリン酸化状態が膠芽腫の進展を制御している可能性を見出した。そこで本研究課題では、①Smurf2のリン酸化による膠芽腫の悪性化・進展度を制御するメカニズムにについて明らかにし、②グリオーマ細胞におけるSmurf2のリン酸化制御機構を明らかにすることを目的とする。その成果を、Smurf2シグナルを標的としたグリオーマの新規治療法および、治療薬開発のための研究基盤とする。
本年度はグリオーマ幹細胞に各種サイトカインを曝露し、Smurf2のリン酸化の変化の観察、また、変化が見られた因子に関連するKinaseおよびPhosphataseをグリオーマ幹細胞に導入し、Smurf2のリン酸化を調節する因子を同定を行った。また同定したKinaseまたPhosphataseの阻害剤を暴露し、Neurosphere形成能が回復するか観察する。また、グリオーマ幹細胞を免疫不全マウスに移植し、阻害剤投与により腫瘍形成が回復するか観察した。
各種サイトカインを曝露した結果、TGF-β特異的にSmurf2のリン酸化が低下することが明らかになった。TGF-β下流の因子を網羅的に検討した結果、細胞周期タンパク質であるCdk4がSmurf2をリン酸化し、Protein phosphatase 5 (PP5) が脱リン酸化することが明らかになった。PP5の阻害剤を曝露した結果、Neurosphereの形成が低下することが明らかになった。

研究成果

• [雑誌論文] 転写調節因子と骨代謝 (2019)
  • 著者名/発表者名: Hinoi Eiichi、Iezaki Takashi、Fukasawa Kazuya、Kaneda Katsuyuki
  • 雑誌名: 薬学雑誌 巻: 139 号: 1 ページ: 15-18
  • DOI: 10.1248/yakushi.18-00154-1
  • NAID: 130007541685
  • ISSN: 0031-6903, 1347-5231
  • 年月日: 2019-01-01
• [雑誌論文] Hypoxia affects Slc7a5 expression through HIF-2α in differentiated neuronal cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Onishi Yuki、Hiraiwa Manami、Kamada Hikari、Iezaki Takashi、Yamada Takanori、Kaneda Katsuyuki、Hinoi Eiichi
  • 雑誌名: FEBS Open Bio 巻: 9 号: 2 ページ: 241-247
  • DOI: 10.1002/2211-5463.12559
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Translational Control of Sox9 RNA by mTORC1 Contributes to Skeletogenesis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Iezaki T, Horie T, Fukasawa K, Kitabatake M, Nakamura Y, Park G, Onishi Y, Ozaki K, Kanayama T, Hiraiwa M, Kitaguchi Y, Kaneda K, Manabe T, Ishigaki Y, Ohno M, Hinoi E.
  • 雑誌名: Stem Cell Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 228-241
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2018.05.020
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The MAPK Erk5 is necessary for proper skeletogenesis involving a Smurf-Smad-Sox9 molecular axis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Iezaki T, Fukasawa K, Horie T, Park G, Robinson S, Nakaya M, Fujita H, Onishi Y, Ozaki K, Kanayama T, Hiraiwa M, Kitaguchi Y, Kaneda K, Yoneda Y, Takarada T, Guo XE, Kurose H, Hinoi E.
  • 雑誌名: Development 巻: 145 号: 14 ページ: 164004-164004
  • DOI: 10.1242/dev.164004
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [備考] Novel mechanism for generating our skeleton
  • URL: https://www.kanazawa-u.ac.jp/latest-research/60801
• [備考] Novel mechanism for generating our skeleton
  • URL: https://www.eurekalert.org/pub_releases/2018-10/ku-nmf100218.php
• [備考] 体の“かたち”づくりに重要なシグナルを発見！
  • URL: https://www.amed.go.jp/news/release_20180629-01.html