幹細胞技術と光遺伝学を用いた細胞移植によるうつ病治療への挑戦

• 研究課題/領域番号: 18K14919
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分47040:薬理学関連
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 永安 一樹 京都大学, 薬学研究科, 助教 (00717902)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2019年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2018年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: セロトニン / 抗うつ薬 / 光遺伝学 / うつ病 / ウイルスベクター / 幹細胞

研究成果の概要

解剖学的にも機能的にも多様なセロトニン神経回路網から、抗うつ作用を司るセロトニン神経回路を光遺伝学的手法を用いて探索し、背側縫線核→腹側被蓋野セロトニン神経がアンヘドニアの抑制作用を有する可能性を示唆する結果を得た。また、ヒト幹細胞のセロトニン神経への分化誘導手法の条件検討および分化後神経の機能解析を行った。

研究成果の学術的意義や社会的意義

セロトニン神経自体も、その受容体であるセロトニン受容体も、脳全体に広く投射、分布していることから、セロトニン神経全体の活性化や、脳全体のセロトニン受容体の刺激/阻害のみでは、副作用なく抗うつ作用のみを引き起こすことは困難である。本研究により、各セロトニン神経投射の個別の機能解析が可能となり、報酬効果に関わる投射の同定に至ったことから、今後同様の解析を継続することで、副作用なく抗うつ作用のみを引き起こす医薬品の開発に資する知見を得ることができると考えられる。

研究成果

• [国際共同研究] ブリストル大学(英国)
• [国際共同研究] University of Bristol(英国)
• [国際共同研究] The Institute of Cytology and Genetics(ロシア連邦)
• [雑誌論文] Pathogenic POGZ mutation causes impaired cortical development and reversible autism-like phenotypes. (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsumura K, (33名中略）, Hashimoto R, (37名中35番目）,Hashimoto H, Nakazawa T.
  • 雑誌名: Nat. Commun 巻: 11(1) 号: 1 ページ: 859-859
  • DOI: 10.1038/s41467-020-14697-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Acute restraint stress augments the rewarding memory of cocaine through activation of α1 adrenoceptors in the medial prefrontal cortex of mice. (2020)
  • 著者名/発表者名: Wada, S., Yanagida, J., Sasase, H., Zhang, T., Li, X., Kamii, H., Domoto, M., Deyama, S., Hinoi, E., Yamanaka, A., Nishitani, N., Nagayasu, K., Kaneko, S., Minami, M., Kaneda, K.
  • 雑誌名: Neuropharmacology 巻: 166 ページ: 107968-107968
  • DOI: 10.1016/j.neuropharm.2020.107968
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Role of Dorsal Raphe Serotonin Neurons in the Balance between Reward and Aversion (2020)
  • 著者名/発表者名: Nagai Yuma、Takayama Kaito、Nishitani Naoya、Andoh Chihiro、Koda Masashi、Shirakawa Hisashi、Nakagawa Takayuki、Nagayasu Kazuki、Yamanaka Akihiro、Kaneko Shuji
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 21 号: 6 ページ: 2160-2160
  • DOI: 10.3390/ijms21062160
  • NAID: 120006826701
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide modulates dendritic spine maturation and morphogenesis via microRNA-132 upregulation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hayata-Takano A, Kamo T, Kijima H, Seiriki K, Ogata K, Ago Y, Nakazawa T, Shintani Y, Higashino K, Nagayasu K, Shintani N, Kasai A, Waschek JA, Hashimoto H.
  • 雑誌名: J Neurosci. 巻: 印刷中 号: 22 ページ: 4208-4220
  • DOI: 10.1523/jneurosci.2468-18.2019
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Glutamatergic neurons in the medial prefrontal cortex mediate the formation and retrieval of cocaine-associated memories in mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Zhang Tong、Yanagida Junko、Kamii Hironori、Wada Shintaro、Domoto Masaki、Sasase Hitoki、Deyama Satoshi、Takarada Takeshi、Hinoi Eiichi、Sakimura Kenji、Yamanaka Akihiro、Maejima Takashi、Mieda Michihiro、Sakurai Takeshi、Nishitani Naoya、Nagayasu Kazuki、Kaneko Shuji、Minami Masabumi、Kaneda Katsuyuki
  • 雑誌名: Addiction Biology 巻: 印刷中 号: 1 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1111/adb.12723
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Depletion of microglia ameliorates white matter injury and cognitive impairment in a mouse chronic cerebral hypoperfusion model (2019)
  • 著者名/発表者名: Kakae Masashi、Tobori Shota、Morishima Misa、Nagayasu Kazuki、Shirakawa Hisashi、Kaneko Shuji
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 514 号: 4 ページ: 1040-1044
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.05.055
  • NAID: 120006636645
  • 査読あり
• [雑誌論文] レンチウイルスベクター・アデノ随伴ウイルスベクター技術の基礎と薬理学研究への応用 (2019)
  • 著者名/発表者名: Nagayasu Kazuki
  • 雑誌名: 日本薬理学雑誌 巻: 153 号: 5 ページ: 204-209
  • DOI: 10.1254/fpj.153.204
  • NAID: 130007649359
  • ISSN: 0015-5691, 1347-8397
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pathophysiological role of TRPM2 in age-related cognitive impairment in mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kakae M, Miyanohara J, Morishima M, Nagayasu K, Mori Y, Shirakawa H, Kaneko S.
  • 雑誌名: Neuroscience 巻: 408 ページ: 204-213
  • DOI: 10.1016/j.neuroscience.2019.04.012
  • NAID: 120006630990
  • 査読あり
• [雑誌論文] CRISPR/Cas9-mediated in vivo gene editing reveals that neuronal 5-HT1A receptors in the dorsal raphe nucleus contribute to body temperature regulation in mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishitani Naoya、Ohmura Yu、Nagayasu Kazuki、Shibui Norihiro、Kaneko Shuji、Ohashi Akiko、Yoshida Takayuki、Yamanaka Akihiro、Yoshioka Mitsuhiro
  • 雑誌名: Brain Research 巻: 1719 ページ: 243-252
  • DOI: 10.1016/j.brainres.2019.06.009
  • NAID: 120006885155
  • 査読あり
• [雑誌論文] Psychiatric-disorder-related behavioral phenotypes and cortical hyperactivity in a mouse model of 3q29 deletion syndrome. (2019)
  • 著者名/発表者名: Baba M, Yokoyama K, Seiriki K, Naka Y, Matsumura K, Kondo M, Yamamoto K, Hayashida M, Kasai A, Ago Y, Nagayasu K, Hayata-Takano A, Takahashi A, Yamaguchi S, Mori D, Ozaki N, Yamamoto T, Takuma K, Hashimoto R, Hashimoto H, Nakazawa T.
  • 雑誌名: Neuropsychopharmacology 巻: 44(12) 号: 12 ページ: 2125-2135
  • DOI: 10.1038/s41386-019-0441-5
  • NAID: 130007811380
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of neuron-type specific promoters in monkey genome and their functional validation in mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nagai Y; Nishitani N; Yasuda M; Ueda Y; Fukui Y; Andoh C; Shirakawa H; Nakagawa T; Inoue K; Nagayasu K; Kasparov S; Nakamura K; Kaneko S
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 518 号: 4 ページ: 619-624
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.08.101
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Autism-associated protein kinase D2 regulates embryonic cortical neuron development. (2019)
  • 著者名/発表者名: Matsumura K, Baba M, Nagayasu K, Yamamoto K, Kondo M, Kitagawa K, Takemoto T, Seiriki K, Kasai A, Ago Y, Hayata-Takano A, Shintani N, Kuriu T, Iguchi T, Sato M, Takuma K, Hashimoto R, Hashimoto H.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 519(3) 号: 3 ページ: 626-632
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.09.048
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] An Adenosine A2A Receptor Antagonist Improves Multiple Symptoms of Repeated Quinpirole-Induced Psychosis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Asaoka N, Nishitani N, Kinoshita H, Nagai Y, Hatakama H, Nagayasu K, Shirakawa H, Nakagawa T, Kaneko S
  • 雑誌名: eNeuro 巻: 6 号: 1 ページ: ENEURO.0366-18.2019
  • DOI: 10.1523/eneuro.0366-18.2019
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TRPM2 confers susceptibility to social stress but is essential for behavioral flexibility. (2019)
  • 著者名/発表者名: Andoh C, Nishitani N, Hashimoto E, Nagai Y, Takao K, Miyakawa T, Nakagawa T, Mori Y, Nagayasu K, Shirakawa H, Kaneko S.
  • 雑誌名: Brain Res. 巻: 1704 ページ: 68-77
  • DOI: 10.1016/j.brainres.2018.09.031
  • NAID: 120006630995
  • 査読あり
• [雑誌論文] Manipulation of dorsal raphe serotonergic neurons modulates active coping to inescapable stress and anxiety-related behaviors in mice and rats. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishitani N, Nagayasu K, Asaoka N, Yamashiro M, Andoh C, Nagai Y, Kinoshita H, Kawai H, Shibui N, Liu B, Hewinson J, Shirakawa H, Nakagawa T, Hashimoto H, Kasparov S, Kaneko S.
  • 雑誌名: Neuropsychopharmacology 巻: 44 号: 4 ページ: 721-732
  • DOI: 10.1038/s41386-018-0254-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The impact of mouse strain-specific spatial and temporal immune responses on the progression of neuropathic pain. (2018)
  • 著者名/発表者名: Isami K, Imai S, Sukeishi A, Nagayasu K, Shirakawa H, Nakagawa T, Kaneko S.
  • 雑誌名: Brain Behav Immun. 巻: 74 ページ: 121-132
  • DOI: 10.1016/j.bbi.2018.08.013
  • 査読あり
• [雑誌論文] TRPM2 Exacerbates Central Nervous System Inflammation in Experimental Autoimmune Encephalomyelitis by Increasing Production of CXCL2 Chemokines. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tsutsui M, Hirase R, Miyamura S, Nagayasu K, Nakagawa T, Mori Y, Shirakawa H, Kaneko S.
  • 雑誌名: J Neurosci. 巻: 38 号: 39 ページ: 8484-8495
  • DOI: 10.1523/jneurosci.2203-17.2018
  • NAID: 120006630992
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Prediction of pharmacological activities from chemical structures with graph convolutional neural network (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyuki Sakai, Kazuki Nagayasu, Shuji Kaneko
  • 学会等名: CBI学会
• [学会発表] 情動行動におけるセロトニン神経の役割 (2019)
  • 著者名/発表者名: 永安 一樹、西谷 直也、金子 周司
  • 学会等名: 日本神経精神薬理学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] 抗うつ作用に関わる神経回路/分子機構の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 永安 一樹、金子 周司
  • 学会等名: 生体機能と創薬シンポジウム2019
• [学会発表] The role of serotonin in emotion and decision making (2019)
  • 著者名/発表者名: Kazuki Nagayasu, Shuji Kaneko
  • 学会等名: The 92nd Annual Meeting of the JPS
  • 招待講演
• [学会発表] セロトニン神経伝達の亢進が悲観的な意思決定に及ぼす影響 (2018)
  • 著者名/発表者名: 安藤千紘、西谷直也、澁井紀宏、永安一樹、白川久志、金子周司
  • 学会等名: 第68回日本薬学会近畿支部総会大会
• [学会発表] A1 型活性化アストロサイトにおけるサイトカイン産生メカニズムの解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤田沙也香、永安一樹、白川久志、金子周司
  • 学会等名: 第68回日本薬学会近畿支部総会大会
• [学会発表] マウス多発性硬化症モデルにおけるTRPC3/6 の役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 宮村咲映、永安一樹、白川久志、金子周司
  • 学会等名: 第68回日本薬学会近畿支部総会大会
• [学会発表] ミクログリアにおけるTRPV4 刺激によるIL-10 産生メカニズムの解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 桒田沙織、富澤恵里、三宅祟仁、永安一樹、白川久志、金子周司
  • 学会等名: 第68回日本薬学会近畿支部総会大会
• [学会発表] オリゴデンドロサイト前駆細胞におけるTRPV4開口は増殖を促進する (2018)
  • 著者名/発表者名: 大橋佳奈、出屋敷綾音、三宅崇仁、永安一樹、柴崎貢志、白川久志、金子周司
  • 学会等名: 第133回日本薬理学会近畿部会
• [学会発表] Neurotropin inhibits neuronal activity through potentiation of sustained Kv currents in primary cultured DRG neurons (2018)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Kawai, Nozomi Asaoka, Takahito Miyake, Kazuki Nagayasu, Takayuki Nakagawa, Hisashi Shirakawa, Shuji Kaneko
  • 学会等名: 18th World Congress of basic and clinical pharmacology
  • 国際学会
• [備考] 研究室ホームページ
  • URL: http://www.pharm.kyoto-u.ac.jp/channel/