大動脈周囲線維芽細胞を標的とした弾性線維構築促進による大動脈瘤薬物治療戦略の開発

• 研究課題/領域番号: 18K14920
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分47040:薬理学関連
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 今西 正樹 徳島大学, 病院, 助教 (00734344)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 中途終了 (2018年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 大動脈瘤 / 細胞外マトリックス / HIF / ERK5 / 弾性線維

研究実績の概要

本研究の目的は、大動脈周囲線維芽細胞に由来する細胞外マトリックス(ECM)成分の補充により弾性線維構築を促進させ、大動脈瘤形成抑制や破裂防止などの効果が得られるか検討し大動脈瘤に対する薬物治療戦略を開発することである。研究代表者は線維芽細胞特異的ERK5欠損マウス(fKO)を作製し、線維芽細胞由来ERK5がECM制御に与える影響を各種マウスモデルを用いて検討した。①創傷治癒モデルにおいてfKOでは治癒の遅延が認められた。②angiotensin II誘発心臓線維化はfKOにおいて促進されECM関連遺伝子発現は上昇傾向にあった。③担癌マウスモデルにおいてfKOでは癌組織の増大を認め、癌ゲノムビッグデータ(TCGA)を用いて癌関連線維芽細胞マーカー発現やECM関連遺伝子発現は大腸癌患者の生存率を低下させることを見出した。さらに胎児由来線維芽細胞(MEF)を用いて、ERK5ノックダウンにより低酸素刺激によるHIF-1α活性化が促進されることを見出した。以上の研究成果より、当初の予想と反して線維芽細胞由来ERK5はECM発現や分泌を抑制する作用を有する可能性が考えられる。これまでに、研究代表者の報告も含めHIF-1αはECM発現を促進させることや線維芽細胞の筋線維芽細胞への分化を制御することが報告されており線維化関連疾患において中心的な役割を果たしていることが知られている。今回研究代表者は、生体内においてERK5がECM代謝制御において重要な役割を果たすHIF-1αを負に制御することを見出した。したがって、大動脈瘤においても線維芽細胞由来ERK5は弾性線維構築に対し重要な役割を果たしている可能性が考えられる。現在、大動脈瘤モデルを用いてその役割を検討中であり、その成果によって全く新たな大動脈瘤形成・破裂予防の薬物療法戦略が提唱できる可能性がある。

研究成果

• [国際共同研究] Cardiology, UT MD Anderson Cancer Center(米国)
• [雑誌論文] Development of a novel aortic dissection mouse model and evaluation of drug efficacy using in-vivo assays and database analyses (2019)
  • 著者名/発表者名: Izawa-Ishizawa Yuki、Imanishi Masaki、Zamami Yoshito、Toya Hiroki、Nagao Tomoko、Morishita Marin、Tsuneyama Koichi、Horinouchi Yuya、Kihira Yoshitaka、Takechi Kenshi、Ikeda Yasumasa、Tsuchiya Koichiro、Yoshizumi Masanori、Tamaki Toshiaki、Ishizawa Keisuke
  • 雑誌名: Journal of Hypertension 巻: 37 号: 1 ページ: 73-83
  • DOI: 10.1097/hjh.0000000000001898
  • NAID: 120006627861
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Renoprotective effects of a factor Xa inhibitor: fusion of basic research and a database analysis (2018)
  • 著者名/発表者名: Horinouchi Yuya、Ikeda Yasumasa、Fukushima Keijo、Imanishi Masaki、Hamano Hirofumi、Izawa-Ishizawa Yuki、Zamami Yoshito、Takechi Kenshi、Miyamoto Licht、Fujino Hiromichi、Ishizawa Keisuke、Tsuchiya Koichiro、Tamaki Toshiaki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 10858-10858
  • DOI: 10.1038/s41598-018-29008-2
  • NAID: 120006535061
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nitrosonifedipine, a photodegradation product of nifedipine, suppresses pharmacologically induced aortic aneurysm formation (2018)
  • 著者名/発表者名: Imanishi Masaki、Izawa-Ishizawa Yuki、Sakurada Takumi、Kohara Yusuke、Horinouchi Yuya、Sairyo Eriko、Zamami Yoshito、Takechi Kenshi、Chuma Masayuki、Fukushima Keijo、Ikeda Yasumasa、Fujino Hiromichi、Yoshizumi Masanori、Tsuchiya Koichiro、Tamaki Toshiaki、Ishizawa Keisuke
  • 雑誌名: Pharmacology 巻: 102 号: 5-6 ページ: 287-299
  • DOI: 10.1159/000492577
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Xanthine oxidase inhibition by febuxostat in macrophages suppresses angiotensin II-induced aortic fibrosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Kondo Masateru、Imanishi Masaki、Fukushima Keijo、Ikuto Raiki、Murai Yoichi、Horinouchi Yuya、Izawa-Ishizawa Yuki、Goda Mitsuhiro、Zamami Yoshito、Takechi Kenshi、Chuma Masayuki、Ikeda Yasumasa、Fujino Hiromichi、Tsuchiya Koichiro、Ishizawa Keisuke
  • 雑誌名: American Journal of Hypertension 巻: 32 号: 3 ページ: 249-256
  • DOI: 10.1093/ajh/hpy157
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] AngiotensinⅡ誘発性心臓線維化は線維芽細胞特異的ERK5欠損マウスにおいて亢進される (2018)
  • 著者名/発表者名: 今西 正樹, 近藤 正輝, 山川 裕介, 生藤 来希, 村井 陽一, 座間味 義人, 武智 研志, 中馬 真幸, 堀ノ内 裕也，福島 圭穣, 石澤 有紀，池田 康将，藤野 裕道, 土屋 浩一郎, 石澤 啓介
  • 学会等名: 第133回日本薬理学会近畿部会
• [学会発表] Febuxostat ameliorates angiotensin II-induced aortic fibrosis via suppressing macrophage-derived TGF-β expression (2018)
  • 著者名/発表者名: Masaki Imanishi, Masateru Kondo, Yoshito Zamami, Kenshi Takechi, Yuya Horinouchi, Yuki Izawa-Ishizawa, Yasumasa Ikeda, Koichiro Tsuchiya, Toshiaki Tamaki, Keisuke Ishizawa
  • 学会等名: WCP2018
  • 国際学会
• [学会発表] 線維芽細胞特異的 ERK5欠損は angiotensin II 誘発性心臓線維化を亢進させる (2018)
  • 著者名/発表者名: 今西 正樹, 近藤 正輝, 山川 裕介, 生藤 来希, 村井 陽一, 座間味 義人, 武智 研志, 中馬 真幸, 堀ノ内 裕也, 福島 圭穣, 石澤 有紀, 池田 康将, 藤野 裕道, 土屋 浩一郎, 石澤 啓介
  • 学会等名: 第41回日本高血圧学会総会
• [学会発表] 大腸がん増大におけるがん関連線維芽細胞由来ERK5の役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 生藤 来希, 今西 正樹, 山川 祐介, 福島 圭穣, 前川 晃子, 堀ノ内 裕也, 石澤 有紀, 合田 光寛, 座間味 義人, 武智 研志, 中馬 真幸, 池田 康将, 藤野 裕道, 土屋 浩一郎, 石澤 啓介
  • 学会等名: 第57回日本薬学会・日本薬剤師会・日本病院薬剤師会 中国四国支部学術大会
• [学会発表] 線維芽細胞特異的ERK5欠損は腫瘍血管構造を変化させ腫瘍組織増大を促進させる (2018)
  • 著者名/発表者名: 今西 正樹、石澤 有紀、山川 裕介、常山 幸一、福島 圭穣、生藤 来希、前川 晃子、堀ノ内 裕也、木宿 昌俊、合田 光寛、座間味 義人、武智 研志、中馬 真幸、池田 康将、藤野 裕道、石澤 啓介
  • 学会等名: 第28回日本循環薬理学会
• [備考] 徳島大学病院 薬剤部、徳島大学 大学院 医歯薬学研究部 臨床薬剤学分野のホームページ
  • URL: http://square.umin.ac.jp/pharm_tks-u_hosp/index.html
• [備考] Research in the Abe Lab at MD Anderson
  • URL: https://www.mdanderson.org/research/departments-labs-institutes/labs/abe-laboratory/research.html