医療ビッグデータを用いた慢性腎臓病新規治療戦略の開発

• 研究課題/領域番号: 18K14983
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分47060:医療薬学関連
• 研究機関: 徳島文理大学 (2020); 徳島大学 (2018-2019)
• 研究代表者: 堀ノ内 裕也 徳島文理大学, 薬学部, 講師 (30716593)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2019年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2018年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 医療ビッグデータ / FAERS / 慢性腎臓病 / 急性腎障害 / 慢性腎障害

研究成果の概要

FXa阻害剤の腎保護効果を片側尿管結紮(UUO)誘導腎線維化モデルマウス(UUOマウス)とFAERSデータベースを用いて検討した。UUOマウス腎臓において、FX、FXa受容体PAR-1とPAR-2の発現が増加した。エドキサバン投与はUUOマウスにおける尿細管間質線維化、細胞外マトリックス発現、マクロファージ浸潤、炎症性分子発現増加を抑制した。FAERSデータベース解析において、FXa阻害剤投与患者においてはFXa阻害剤非投与患者と比較して尿細管間質性腎炎の報告割合が少なかった。FXa阻害剤が尿細管間質線維化を抑制することで慢性腎臓病において保護効果を及ぼすことが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

超高齢社会日本において、透析予備軍である慢性腎臓病患者数は1,300万人以上と言われており、慢性腎臓病を惹起・進展させないことは非常に重要なため、慢性腎臓病の病態解明と新規治療法の開発は喫緊の課題である。
本研究では、基礎研究と医療ビッグデータ解析により既存薬であるFXa阻害剤が慢性腎臓病の新規治療候補薬になる可能性を見出した。既存薬であるため、臨床的な安全性が確立されており、新たな副作用のリスクが低いと考えられ、今後の臨床応用が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Investigation of drugs affecting hypertension in bevacizumab‐treated patients and examination of the impact on the therapeutic effect (2020)
  • 著者名/発表者名: Yagi Kenta、Mitstui Marin、Zamami Yoshito、Niimura Takahiro、Izawa‐Ishizawa Yuki、Goda Mitsuhiro、Chuma Masayuki、Fukunaga Kimiko、Shibata Takahiro、Ishida Shunsuke、Sakurada Takumi、Okada Naoto、Hamano Hirofumi、Horinouchi Yuya、Ikeda Yasumasa、Yanagawa Hiroaki、Ishizawa Keisuke
  • 雑誌名: Cancer Medicine 巻: 10 号: 1 ページ: 164-172
  • DOI: 10.1002/cam4.3587
  • NAID: 120007147667
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Deletion of H-ferritin in macrophages alleviates obesity and diabetes induced by high-fat diet in mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Yasumasa、Watanabe Hiroaki、Shiuchi Tetsuya、Hamano Hirofumi、Horinouchi Yuya、Imanishi Masaki、Goda Mitsuhiro、Zamami Yoshito、Takechi Kenshi、Izawa-Ishizawa Yuki、Miyamoto Licht、Ishizawa Keisuke、Aihara Ken-ichi、Tsuchiya Koichiro、Tamaki Toshiaki
  • 雑誌名: Diabetologia 巻: 63 号: 8 ページ: 1588-1602
  • DOI: 10.1007/s00125-020-05153-0
  • NAID: 120007039998
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fibroblast-specific ERK5 deficiency changes tumor vasculature and exacerbates tumor progression in a mouse model. (2020)
  • 著者名/発表者名: Masaki Imanishi, Yusuke Yamakawa, Keijo Fukushima, Raiki Ikuto, Akiko Maegawa, Yuki Izawa-Ishizawa, Yuya Horinouchi, Masateru Kondo, Masatoshi Kishuku, Mitsuhiro Goda, Yoshito Zamami, Kenshi Takechi, Masayuki Chuma, Yasumasa Ikeda, Koichiro Tsuchiya, Hiromichi Fujino, Koichi Tsuneyama, Keisuke Ishizawa
  • 雑誌名: Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology 巻: - 号: 7 ページ: 1239-1250
  • DOI: 10.1007/s00210-020-01859-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Rho-associated protein kinase and cyclophilin A are involved in inorganic phosphate-induced calcification signaling in vascular smooth muscle cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Tatsuya Tsuda, Masaki Imanishi, Mizuho Oogoshi, Yoshitaka Kihira, Yuya Horinouchi, Yoshito Zamami, Keisuke Ishizawa, Yasumasa Ikeda, Ichiro Hashimoto, Toshiaki Tamaki, Yuki Izawa-Ishizawa
  • 雑誌名: Journal of Pharmacological Sciences 巻: 142 号: 3 ページ: 109-115
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2019.12.005
  • NAID: 120006980541
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Proton pump inhibitors block iron absorption through direct regulation of hepcidin via the aryl hydrocarbon receptor-mediated pathway (2020)
  • 著者名/発表者名: Hamano Hirofumi、Niimura Takahiro、Horinouchi Yuya、Zamami Yoshito、Takechi Kenshi、Goda Mitsuhiro、Imanishi Masaki、Chuma Masayuki、Izawa-Ishizawa Yuki、Miyamoto Licht、Fukushima Keijo、Fujino Hiromichi、Tsuchiya Koichiro、Ishizawa Keisuke、Tamaki Toshiaki、Ikeda Yasumasa
  • 雑誌名: Toxicology Letters 巻: 318 ページ: 86-91
  • DOI: 10.1016/j.toxlet.2019.10.016
  • NAID: 120006894295
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 肥満・糖尿病とその合併症における生体内鉄蓄積と鉄制限による治療応用への可能性 (2019)
  • 著者名/発表者名: Horinouchi Yuya、Ikeda Yasumasa、Tamaki Toshiaki
  • 雑誌名: 日本薬理学雑誌 巻: 154 号: 6 ページ: 316-321
  • DOI: 10.1254/fpj.154.316
  • NAID: 130007754372
  • ISSN: 0015-5691, 1347-8397
  • 査読あり
• [雑誌論文] Iron accumulation causes impaired myogenesis correlated with MAPK signaling pathway inhibition by oxidative stress (2019)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Yasumasa、Satoh Akiho、Horinouchi Yuya、Hamano Hirofumi、Watanabe Hiroaki、Imao Mizuki、Imanishi Masaki、Zamami Yoshito、Takechi Kenshi、Izawa‐Ishizawa Yuki、Miyamoto Licht、Hirayama Tasuku、Nagasawa Hideko、Ishizawa Keisuke、Aihara Ken‐Ichi、Tsuchiya Koichiro、Tamaki Toshiaki
  • 雑誌名: The FASEB Journal 巻: 33 号: 8 ページ: 9551-9564
  • DOI: 10.1096/fj.201802724rr
  • NAID: 120006847086
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Development of a novel aortic dissection mouse model and evaluation of drug efficacy using in-vivo assays and database analyses (2019)
  • 著者名/発表者名: Izawa-Ishizawa Yuki、Imanishi Masaki、Zamami Yoshito、Toya Hiroki、Nagao Tomoko、Morishita Marin、Tsuneyama Koichi、Horinouchi Yuya、Kihira Yoshitaka、Takechi Kenshi、Ikeda Yasumasa、Tsuchiya Koichiro、Yoshizumi Masanori、Tamaki Toshiaki、Ishizawa Keisuke
  • 雑誌名: Journal of Hypertension 巻: 37 号: 1 ページ: 73-83
  • DOI: 10.1097/hjh.0000000000001898
  • NAID: 120006627861
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Xanthine oxidase inhibition by febuxostat in macrophages suppresses angiotensin II-induced aortic fibrosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Kondo Masateru、Imanishi Masaki、Fukushima Keijo、Ikuto Raiki、Murai Yoichi、Horinouchi Yuya、Izawa-Ishizawa Yuki、Goda Mitsuhiro、Zamami Yoshito、Takechi Kenshi、Chuma Masayuki、Ikeda Yasumasa、Fujino Hiromichi、Tsuchiya Koichiro、Ishizawa Keisuke
  • 雑誌名: American Journal of Hypertension 巻: 32 号: 3 ページ: 249-256
  • DOI: 10.1093/ajh/hpy157
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nitrosonifedipine, a photodegradation product of nifedipine, suppresses pharmacologically induced aortic aneurysm formation (2018)
  • 著者名/発表者名: Imanishi Masaki、Izawa-Ishizawa Yuki、Sakurada Takumi、Kohara Yusuke、Horinouchi Yuya、Sairyo Eriko、Zamami Yoshito、Takechi Kenshi、Chuma Masayuki、Fukushima Keijo、Ikeda Yasumasa、Fujino Hiromichi、Yoshizumi Masanori、Tsuchiya Koichiro、Tamaki Toshiaki、Ishizawa Keisuke
  • 雑誌名: Pharmacology 巻: 102 号: 5-6 ページ: 287-299
  • DOI: 10.1159/000492577
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Irinotecan-induced neutropenia is reduced by oral alkalization drugs: analysis using retrospective chart reviews and the spontaneous reporting database (2018)
  • 著者名/発表者名: Hamano Hirofumi、Mitsui Marin、Zamami Yoshito、Takechi Kenshi、Nimura Takahiro、Okada Naoto、Fukushima Keijo、Imanishi Masaki、Chuma Masayuki、Horinouchi Yuya、Izawa-Ishizawa Yuki、Kirino Yasushi、Nakamura Toshimi、Teraoka Kazuhiko、Ikeda Yasumasa、Fujino Hiromichi、Yanagawa Hiroaki、Tamaki Toshiaki、Ishizawa Keisuke
  • 雑誌名: Supportive Care in Cancer 巻: 27 号: 3 ページ: 849-856
  • DOI: 10.1007/s00520-018-4367-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Renoprotective effects of a factor Xa inhibitor: fusion of basic research and a database analysis (2018)
  • 著者名/発表者名: Horinouchi Yuya、Ikeda Yasumasa、Fukushima Keijo、Imanishi Masaki、Hamano Hirofumi、Izawa-Ishizawa Yuki、Zamami Yoshito、Takechi Kenshi、Miyamoto Licht、Fujino Hiromichi、Ishizawa Keisuke、Tsuchiya Koichiro、Tamaki Toshiaki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 10858-10858
  • DOI: 10.1038/s41598-018-29008-2
  • NAID: 120006535061
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mechanisms of the pH- and Oxygen-Dependent Oxidation Activities of Artesunate (2018)
  • 著者名/発表者名: Tsuda K, Miyamoto L, Hamano S, Morimoto Y, Kangawa Y, Fukue C, Kagawa Y, Horinouchi Y, Xu W, Ikeda Y, Tamaki T, Tsuchiya K
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 41 号: 4 ページ: 555-563
  • DOI: 10.1248/bpb.b17-00855
  • NAID: 130006602520
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 基礎研究と医療ビッグデータ解析を融合させたドラッグ・リポジショニングへの試み (2019)
  • 著者名/発表者名: 堀ノ内裕也、池田康将、福島圭穣、今西正樹、濱野裕章、石澤有紀、座間味義人、武智研志、藤野裕道、石澤啓介、土屋浩一郎、玉置俊晃
  • 学会等名: 第40回日本臨床薬理学会学術総会
• [学会発表] 慢性腎不全関連サルコペニアにおける鉄代謝異常 (2019)
  • 著者名/発表者名: 堀ノ内裕也、池田康将、濱野裕章、今西正樹、福島圭穣、石澤有紀、合田光寛、座間味義人、武智研志、宮本理人、藤野裕道、石澤啓介、土屋浩一郎、玉置俊晃
  • 学会等名: 第6回日本サルコペニア・フレイル学会大会
• [学会発表] 慢性腎不全関連骨格筋萎縮における鉄代謝異常 (2019)
  • 著者名/発表者名: 堀ノ内 裕也、池田 康将、濱野 裕章、今西 正樹、福島 圭穣、合田 光寛、武智 研志、宮本 理人、石澤 有紀、座間味 義人、藤野 裕道、石澤 啓介、土屋 浩一郎、玉置 俊晃
  • 学会等名: 第92回日本薬理学会年会
• [学会発表] 疾患における鉄の意義と治療応用 (2019)
  • 著者名/発表者名: 堀ノ内 裕也、池田 康将、玉置 俊晃
  • 学会等名: 第92回日本薬理学会年会
• [学会発表] 肥満・糖尿病における鉄制御の意義 (2019)
  • 著者名/発表者名: 堀ノ内 裕也、池田 康将、玉置 俊晃
  • 学会等名: 第48回日本心脈管作動物質学会
• [学会発表] マクロファージフェリチン欠損は肥満・糖尿病における脂肪炎症を抑制する (2019)
  • 著者名/発表者名: 堀ノ内 裕也、池田 康将、渡邉 大晃、濱野 裕章、石澤 有紀、今西 正樹、座間味 義人、武智 研志、宮本 理人、石澤 啓介、土屋 浩一郎、玉置 俊晃
  • 学会等名: 第48回日本心脈管作動物質学会
• [学会発表] リアルワールドビッグデータを活用した新規腎保護薬の探索 (2018)
  • 著者名/発表者名: 堀ノ内 裕也、池田 康将、福島 圭穣、濱野 裕章、今西 正樹、石澤 有紀、座間味 義人、武智 研志、藤野 裕道、石澤 啓介、土屋 浩一郎、玉置 俊晃
  • 学会等名: 第28回日本医療薬学会年会
• [学会発表] 慢性腎不全関連サルコペニアにおける鉄の関与 (2018)
  • 著者名/発表者名: 堀ノ内 裕也、池田 康将、濱野 裕章、今西 正樹、福島 圭穣、武智 研志、宮本 理人、石澤 有紀、座間味 義人、藤野 裕道、石澤 啓介、土屋 浩一郎、玉置 俊晃
  • 学会等名: 第134回日本薬理学会近畿部会
• [学会発表] リアルワールドデータを活用した新規腎保護薬の探索 (2018)
  • 著者名/発表者名: 堀ノ内 裕也、池田 康将、福島 圭穣、石澤 有紀、藤野 裕道、玉置 俊晃
  • 学会等名: 第48回日本腎臓学会西部学術大会
• [学会発表] Utilizing Real-World Big Data in the Search for New Renoprotective Drugs (2018)
  • 著者名/発表者名: Yuya Horinouchi、Yasumasa Ikeda、Keijo Fukushima、Masaki Imanishi、Hirofumi Hamano、Yuki Izawa-Ishizawa、Yoshito Zamami、Hiromichi Fujino、Keisuke Ishizawa、Koichiro Tsuchiya、Toshiaki Tamaki
  • 学会等名: Joint Hypertension 2018 Scientific Sessions
  • 国際学会
• [学会発表] マクロファージ鉄の肥満・糖尿病における役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 堀ノ内 裕也、池田 康将、渡邉 大晃、濱野 裕章、石澤 有紀、今西 正樹、座間味 義人、武智 研志、宮本 理人、石澤 啓介、土屋 浩一郎、玉置 俊晃
  • 学会等名: 第42回日本鉄バイオサイエンス学会学術集会
• [学会発表] Renoprotective effects of edoxaban, a factor Xa inhibitor (2018)
  • 著者名/発表者名: Yuya Horinouchi、Yasumasa Ikeda、Keijo Fukushima、Masaki Imanishi、Yuki Izawa-Ishizawa、Yoshito Zamami、Hiromichi Fujino、Keisuke Ishizawa、Koichiro Tsuchiya、Toshiaki Tamaki
  • 学会等名: WCP2018
  • 国際学会
• [学会発表] 大規模医療情報データベースを活用した新規腎保護薬の探索 (2018)
  • 著者名/発表者名: 堀ノ内 裕也、池田 康将、福島 圭穣、今西 正樹、濱野 裕章、石澤 有紀、座間味 義人、藤野 裕道、石澤 啓介、土屋 浩一郎、玉置 俊晃
  • 学会等名: 医療薬学フォーラム2018 第26回 クリニカルファーマシーシンポジウム
• [備考] 徳島大学大学院医歯薬学研究部医科学部門生理系薬理学分野ホームページ
  • URL: http://www.tuyakuri.umin.jp/
• [備考] 徳島大学大学院医歯薬学研究部医科学部門生理系薬理学分野
  • URL: http://www.tuyakuri.umin.jp/