胎生期ミクログリアの時期依存的な分布変化・動態と機能発揮の関係性

• 研究課題/領域番号: 18K15003
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分48010:解剖学関連
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 服部 祐季 名古屋大学, 医学系研究科, 特任助教 (10754955)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: ミクログリア / ニューロン / 脳発生 / ライブイメージング / CXCL12 / CXCR4 / 大脳 / 神経前駆細胞 / 二光子顕微鏡 / スライス培養 / 細胞移動 / CX3CR1 / 分布変化 / CXCL12/CXCR4

研究成果の概要

胎生期大脳においてミクログリアは胎齢の進行に伴い分布を変化させる。すなわち、胎生早期や後期では大脳実質全体にほぼ均一に存在しているが、胎生中期の胎生15~16日目において皮質板から不在となる。本課題では、このようなミクログリアの分布変化の分子機構と、皮質板から一過性に不在となる意義について明らかにすべく研究を推進した。ミクログリアはCXCL12/CXCR4の相互作用を利用して胎生中期の皮質板から不在となり、ニューロンの適切な成熟進行を妨げないように自身の居場所を調節していることを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究により、正常脳におけるミクログリアの動態や神経系細胞との関わり合いについて理解が深まった。胎生期のみならず生後にわたる脳形成・成熟メカニズムの包括的な理解に貢献すると考えられる。一方で、母体の過剰な免疫活性化（感染症、肥満・低栄養状態）が、胎児の統合失調症、自閉症、ADHD等の発症リスクを高めることが報告されており、近年社会的にも母体炎症による胎児脳発生への影響について関心が高まっている。そこで発展的展望として、母体炎症に起因する脳発生の異常を未然に防ぐための予防法や治療法の画策など社会的ニーズに応じた研究展開も考えていきたい。

研究成果

• [雑誌論文] Transient microglial absence assists postmigratory cortical neurons in proper differentiation (2020)
  • 著者名/発表者名: Yuki Hattori, Yu Naito, Yoji Tsugawa, Shigenori Nonaka, Hiroaki Wake, Takashi Nagasawa, Takaki Miyata
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 11 号: 1 ページ: 1631-1631
  • DOI: 10.1038/s41467-020-15409-3
  • NAID: 120006841707
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Two-photon microscopic observation of cell-production dynamics in the developing mammalian neocortex in utero (2020)
  • 著者名/発表者名: Kawasoe, R, Shinoda, T, Hattori, Y, Nakagawam M, Quang Pham, T, Tanaka, Y, Sagou, K, Saito, K, Katsuki, S, Kotani, T, Sano, A, Fujimori, T, Miyata, T.
  • 雑誌名: Development, Growth & Differentiation 巻: 62 号: 2 ページ: 118-128
  • DOI: 10.1111/dgd.12648
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Embryonic neocortical microglia express Toll-like receptor 9 and respond to plasmid DNA injected into the ventricle: technical considerations regarding microglial distribution in electroporated brain walls. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hattori Y, Miyata T.
  • 雑誌名: eNeuro 巻: 5(6) 号: 6 ページ: ENEURO.0312-18.2018
  • DOI: 10.1523/eneuro.0312-18.2018
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Microglia extensively survey the developing cortex via the CXCL12/CXCR4 system to help neural progenitors to acquire differentiated properties. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hattori Y, Miyata T.
  • 雑誌名: Genes to Cells 巻: 23(10) 号: 10 ページ: 915-922
  • DOI: 10.1111/gtc.12632
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 胎生期大脳におけるミクログリア分布の時空間的制御とその生理学的意義 (2020)
  • 著者名/発表者名: 服部祐季
  • 学会等名: 第63回日本神経化学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] 胎生期大脳におけるミクログリア分布の時空間的制御とその生理学的意義 (2020)
  • 著者名/発表者名: 服部祐季
  • 学会等名: 第10回名古屋大学医学系研究科・生理学研究所合同シンポジウム
• [学会発表] Microglial dynamics and its contribution to neurogenesis in mouse embryonic cerebral cortex (2020)
  • 著者名/発表者名: 服部祐季
  • 学会等名: 第2回CIBoGリトリート
• [学会発表] 胎生期大脳におけるミクログリア動態とニューロン産生への貢献 (2020)
  • 著者名/発表者名: 服部祐季
  • 学会等名: 第14回神経発生討論会
• [学会発表] 胎生期大脳におけるミクログリア動態とニューロン産生への貢献 (2020)
  • 著者名/発表者名: 服部祐季
  • 学会等名: 第126回日本解剖学会総会・全国学術集会 大会企画シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 胎生期大脳におけるミクログリア分布の時空間的制御とその生理学的意義 (2020)
  • 著者名/発表者名: 服部祐季
  • 学会等名: 第126回日本解剖学会総会・全国学術集会 日本解剖学会奨励賞受賞講演
  • 招待講演
• [学会発表] Transient absence of microglia underlies proper differentiation of the cortical plate (2020)
  • 著者名/発表者名: Yuki Hattori
  • 学会等名: German-Japanese Developmental Neuroscience Meeting 2020
  • 国際学会
• [学会発表] 大脳原基皮質板におけるニューロン個性化完遂にはミクログリアの一時退出が必要である (2019)
  • 著者名/発表者名: 服部祐季、内藤裕、川口綾乃、宮田卓樹
  • 学会等名: NEURO2019（第42回日本神経科学大会・第62回日本神経化学会大会）
• [学会発表] 胎生中期皮質板からのミクログリアの一時的な抜け出しは、ニューロンの適切な個性化獲得に必要である (2019)
  • 著者名/発表者名: 服部 祐季、内藤 裕、宮田 卓樹
  • 学会等名: 第124回日本解剖学会総会・全国学術集会
• [学会発表] Spatiotemporally controlled microglial absence is required for cortical neuron subtype specification (2019)
  • 著者名/発表者名: Yuki Hattori
  • 学会等名: 第12回神経発生討論会
  • 国際学会
• [学会発表] Spatiotemporally controlled microglial absence is required for cortical neuron subtype specification (2019)
  • 著者名/発表者名: 服部 祐季、内藤 裕、宮田 卓樹
  • 学会等名: 第11回NAGOYAグローバルリトリート
• [学会発表] Spatiotemporally controlled microglial absence is required for cortical neuron subtype specification (2018)
  • 著者名/発表者名: 服部 祐季、宮田 卓樹
  • 学会等名: 第8回生理学研究所・名古屋大学大学院医学系研究科合同シンポジウム
• [学会発表] 胎生期大脳におけるCXCL12/CXCR4を介したミクログリアの局在変化は神経前駆細胞の分化状態とニューロンの個性化を調節する (2018)
  • 著者名/発表者名: 服部 祐季、内藤 裕、宮田 卓樹
  • 学会等名: 第41回日本神経科学大会
• [備考] 胎生期大脳におけるミクログリアの分布調節機構とその意義
  • URL: https://www.neurochemistry.jp/mu0czb0qu-15/
• [備考] プレスリリース「胎児の脳の不思議！～脳づくりが適切に進むよう，あえて"離れて見守る"ミクログリア～」
  • URL: https://www.med.nagoya-u.ac.jp/medical_J/research/pdf/Nat_Com_200402.pdf
• [備考] 脳内へのDNA注入により、免疫系細胞ミクログリアが異常な分布を示すことを発見
  • URL: https://research-er.jp/articles/view/75356
• [備考] IUE法による脳内への遺伝子導入でミクログリアが異常分布を示すことを発見－名大
  • URL: http://www.qlifepro.com/news/20181121/microglia-abnormally-distributed-by-gene-transfer.html
• [備考] eNeuro Blog Editor's picks
  • URL: http://blog.eneuro.org/2019/01/editors-pick-1-jan