虚血応答因子としての脳由来胆汁酸の生理的意義の解明

• 研究課題/領域番号: 18K15009
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分48010:解剖学関連
• 研究機関: 関西医科大学
• 研究代表者: 大江 総一 関西医科大学, 医学部, 講師 (70599331)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 脳梗塞 / MCAO / 胆汁酸 / CYP7A1 / RNA安定性 / AUF1 / 低酸素 / ニューロン / 発現制御

研究成果の概要

本研究では、まずマウス脳梗塞モデルを用い梗塞領域において胆汁酸存在量が上昇することを見出した。これを「脳由来胆汁酸」と捉え、脳梗塞領域における合成メカニズムと生理機能を明らかにした。その結果、胆汁酸合成律速酵素であるCYP7A1が神経細胞に発現し脳梗塞時に発現上昇する事を明らかにした。また、胆汁酸合成関連酵素であるHSD3B7の発現も上昇する事、RNA結合タンパク質であるAUF1がCYP7A1 mRNA安定性に関わる事等を明らかにした。さらに胆汁酸合成不全マウスとしてCyp7a1ノックアウトマウスを作製しin vivo解析をおこなった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

脳梗塞は脳血管機能の破綻に起因する代表的な疾患であり、血栓溶解療法や脳保護療法が用いられているがより積極的に脳梗塞病態を改善する方法が求められる。報告者らは脳梗塞モデルマウスにおいて脳梗塞領域のニューロンで「胆汁酸」合成が上昇するという新事実を見出し、新規脳梗塞治療法確立を目指した研究をおこなった。本研究により、神経細胞においてCYP7A1が発現する事、脳梗塞環境下でCYP7A1の発現が上昇する事、RNA結合タンパク質であるAUF1がその発現変化に関わる事等が明らかとなった。これまで着目されていなかった脳での胆汁酸機能の一端を解明した研究結果であり脳梗塞研究のさらなる発展に貢献できると考える。

研究成果

• [雑誌論文] CPEB1 post-transcriptionally regulates Fmr1 expression through 3′UTR in CNS neurons. (2022)
  • 著者名/発表者名: Oe S, Hayashi S, Tanaka S, Koike T, Hirahara Y, Seki-Omura R, Kakizaki R, Sakamoto S, Nakano Y, Noda Y, Yamada H, Kitada M
  • 雑誌名: Frontiers in Cellular Neuroscience 巻: -
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cpeb1 expression is post-transcriptionally regulated by AUF1, CPEB1, and microRNAs (2022)
  • 著者名/発表者名: Oe S, Hayashi S, Tanaka S, Koike T, Hirahara Y, Kakizaki R, Sakamoto S, Noda Y, Yamada H, Kitada M.
  • 雑誌名: FEBS Open Bio 巻: 12 号: 1 ページ: 82-94
  • DOI: 10.1002/2211-5463.13286
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] AUF1, an mRNA decay factor, has a discordant role in Cpeb1 expression. (2020)
  • 著者名/発表者名: Oe S, Koike T, Hirahara Y, Tanaka S, Hayashi S, Nakano Y, Kase M, Noda Y, Yamada H, Kitada M
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 534 ページ: 491-497
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.11.054
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulatory non-coding RNAs in nervous system development and disease. (2019)
  • 著者名/発表者名: Oe S, Kimura T, Yamada H.
  • 雑誌名: Frontiers in bioscience (Landmark Edition) 巻: 24 号: 7 ページ: 1203-1240
  • DOI: 10.2741/4776
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Silencing of miR-505 suppresses the malignant phenotype in glioma stem cells by targeting AUF1 (2022)
  • 著者名/発表者名: 大江総一、柿崎梨緒、阪本純加、田中進、平原幸恵、林真一、小池太郎、関亮平、中野洋輔、北田容章
  • 学会等名: 第127回日本解剖学会総会全国学術集会
• [学会発表] 末梢神経におけるスルファチド分子種の挙動と作用機序の検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 蒲生恵三, 平原幸恵, 小池太郎, 大江総一, 田中進, 林真一, 関亮平, 中野洋輔, 小野勝彦, 北田容章
  • 学会等名: 第127回日本解剖学会総会全国学術集会
• [学会発表] グリオーマ進展過程において、腫瘍微小環境を形成するミクログリアのサブタイプは経日的に変化する (2022)
  • 著者名/発表者名: 中野洋輔, 田中進, 平原幸恵, 林真一, 大江総一, 小池太郎, 関亮平, 北田容章
  • 学会等名: 第127回日本解剖学会総会全国学術集会
• [学会発表] 腎集合管に局在する2つのヒドロキシル基を持つ特殊なスルファチド分子種の同定 (2022)
  • 著者名/発表者名: 平原幸恵, 中島啓子, 小池太郎, 蒲生恵三, 田中進, 大江総一, 林真一, 関亮平, 中野洋輔, 大江知里, 吉田崇, 片岡洋祐, 津田雅之, 本家孝一, 北田容章
  • 学会等名: 第127回日本解剖学会総会全国学術集会
• [学会発表] ラット足底皮膚の層板小体の分布と接地部位の相関 (2022)
  • 著者名/発表者名: 小池太郎, 榎原智美, 田中進, 平原幸恵, 林真一, 大江総一, 関亮平, 中野洋輔, 北田容章, 熊本賢三
  • 学会等名: 第127回日本解剖学会総会全国学術集会
• [学会発表] イモリ脊髄再生におけるトランスクリプトーム解析 -イモリから学ぶ再生原理- (2022)
  • 著者名/発表者名: 林真一, 関亮平, 大江総一, 小池太郎, 平原幸恵, 田中進, 伊藤健, 安河内彦輝, 日笠幸一郎, 北田容章
  • 学会等名: 第21回日本再生医療学会総会
• [学会発表] イモリ脊髄再生におけるトランスクリプトーム解析 -イモリから学ぶ再生原理- (2022)
  • 著者名/発表者名: 林真一, 関亮平, 大江総一, 小池太郎, 中野洋輔, 平原幸恵, 田中進, 伊藤健, 安河内彦輝, 日笠幸一郎, 北田容章
  • 学会等名: 第127回日本解剖学会総会全国学術集会
• [学会発表] 虚血脳における胆汁酸合成機構の解明 (2021)
  • 著者名/発表者名: 大江総一、和田早織、平原幸恵、林真一、齊藤育、山田久夫、北田容章
  • 学会等名: 第47回日本神経内分泌学会学術集会
• [学会発表] グリオーマ幹細胞特異的な非コードRNAの同定および機能解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 大江 総一, 柿崎 梨緒, 阪本 純加, 北田 容章
  • 学会等名: 第126回日本解剖学会総会・全国学術集会、第98回日本生理学会大会 合同大会
• [学会発表] グリオーマがん幹細胞におけるmicroRNA-505の機能解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 柿崎 梨緒, 阪本 純加, 大江 総一, 北田 容章
  • 学会等名: 第126回日本解剖学会総会・全国学術集会、第98回日本生理学会大会 合同大会
• [学会発表] グリオーマがん幹細胞におけるlncRNA MANCRの機能解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 阪本 純加, 柿崎 梨緒, 大江 総一, 北田 容章
  • 学会等名: 第126回日本解剖学会総会・全国学術集会、第98回日本生理学会大会 合同大会
• [学会発表] 質量顕微鏡を使った腎臓における硫酸化糖脂質分子種の同定と可視化 (2021)
  • 著者名/発表者名: 中島 啓子, 平原 幸恵, 小池 太郎, 蒲生 恵三, 田中 進, 大江 総一, 大江 知里, 吉田 崇, 津田 雅之, 本家 孝一, 北田 容章
  • 学会等名: 第126回日本解剖学会総会・全国学術集会、第98回日本生理学会大会 合同大会
• [学会発表] グリオーマモデルマウスにおける癌幹細胞マーカー分子SSEA-1 (2021)
  • 著者名/発表者名: 中野 洋輔, 中井 悠稀, 丸山 正人, 田中 進, 林 真一, 大江 総一, 北田 容章
  • 学会等名: 第126回日本解剖学会総会・全国学術集会、第98回日本生理学会大会 合同大会
• [学会発表] 小池 太郎, 田中 進, 加瀬 政彦, 平原 幸恵, 林 真一, 大江 総一, 中野 洋輔, 北田 容章 (2021)
  • 著者名/発表者名: Array tomographyとCLEMを用いた神経突起周囲サテライトグリア細胞の観察
  • 学会等名: 第126回日本解剖学会総会・全国学術集会、第98回日本生理学会大会 合同大会
• [学会発表] 虚血脳における胆汁酸産生解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 大江総一, 和田早織, 平原幸恵, 山田久夫, 北田容章
  • 学会等名: 第125回日本解剖学会総会・全国学術集会(誌上開催)
• [学会発表] 虚血脳における胆汁酸産生の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 大江総一, 平原幸恵, 和田早織, 齊藤育, 山田久夫, 北田容章
  • 学会等名: 第46回日本神経内分泌学会学術集会
• [学会発表] Analysis of bile acid synthesis in acute stage cerebral ischemia. (2019)
  • 著者名/発表者名: Oe S, Hirahara Y, Wada S, Yamada H, Kitada M
  • 学会等名: 第42回日本神経科学大会、第62回日本神経化学大会
• [学会発表] 虚血脳における胆汁酸産生の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 和田 早織
  • 学会等名: 第124回日本解剖学会総会・全国学術集会
• [学会発表] 虚血脳におけるCYP7A1発現制御メカニズムの解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 大江 総一
  • 学会等名: 第124回日本解剖学会総会・全国学術集会
• [備考] 関西医科大学 医学部 基礎社会学系 解剖学講座
  • URL: http://www3.kmu.ac.jp/anatomy/