UFM1修飾システムの異常による重度発達障害発症機構の解明

• 研究課題/領域番号: 18K15061
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分49010:病態医化学関連
• 研究機関: 順天堂大学 (2019); 新潟大学 (2018)
• 研究代表者: 石村 亮輔 順天堂大学, 医学部, 助教 (00816960)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2019年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2018年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: UFM1 / UBA5 / ユビキチン様修飾システム / 発達障害 / CYB5R3 / ユビキチン様タンパク質 / ユビキチン用修飾システム / ユビキチン様修飾

研究成果の概要

私たちはUFM1システムに関する遺伝子変異によりUFM1システムの活性低下が起こると、てんかんや小頭症などの重篤な発達障害を引き起こすことを明らかにしてきた。しかしながら、原因となるUFM1の標的分子が未同定であることからその分子メカニズムが不明であった。質量分析を用いることでUFM1の新たな標的遺伝子としてNADH-Cytocrome b5 Reductase 3（CYB5R3）を同定した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

これまでにUFM1システム関連遺伝子に変異を持つ遺伝性重度発達障害家系を特定してきたが、UFM1の基質が不明であり、詳細が不明であった。本研究では新たなUFM1の基質を同定した。この基質自身の変異もUFM1システム関連遺伝子の変異による疾患と同様の症状を示す。UFM1システムの修飾低下が病気の発症となるため、この基質への修飾を促進することで治療法の開発につながりうる。

研究成果

• [雑誌論文] A homozygous UBA5 pathogenic variant causes a fatal congenital neuropathy (2020)
  • 著者名/発表者名: Cabrera-Serrano Macarena、Coote David Joseph、Azmanov Dimitar、Goullee Hayley、Andersen Erik、McLean Catriona、Davis Mark、Ishimura Ryosuke、Stark Zornitza、Vallat Jean-Michel、Komatsu Masaaki、Kornberg Andrew、Ryan Monique、Laing Nigel G、Ravenscroft Gina
  • 雑誌名: Journal of Medical Genetics 巻: - 号: 12 ページ: 835-842
  • DOI: 10.1136/jmedgenet-2019-106496
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Biallelic UFM1 and UFC1 mutations expand the essential role of ufmylation in brain development. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nahorski MS, Maddirevula S, Ishimura R, Alsahli S, Brady AF, Begemann A, Mizushima T, Guzman-Vega FJ, Obata M, Ichimura Y, Alsaif HS, Anazi S, Ibrahim N, Abdulwahab F, Hashem M, Monies D, Abouelhoda M, Meyer BF, Alfadhel M, Eyaid W, Zweier M, Steindl K, Rauch A, Arold ST, Woods CG, Komatsu M, Alkuraya FS.
  • 雑誌名: Brain 巻: 141 号: 7 ページ: 1934-1945
  • DOI: 10.1093/brain/awy135
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著