クローディン18とがん微小環境制御機構－酸性化に果たす役割―

• 研究課題/領域番号: 18K15084
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分49020:人体病理学関連
• 研究機関: 札幌医科大学
• 研究代表者: 高澤 久美 札幌医科大学, 医学部, 助教 (50359709)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円); 2019年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2018年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: クローディン18 / タイト結合 / がん微小環境 / クローディン１８ / クローディン / 胆管癌

研究成果の概要

本来、胃特異的に発現するタイト結合関連タンパク質のクローディン18.2（以下、CLDN18）が、種々のがんで異常発現し、予後不良に関与することが近年報告されている。本研究では、がん細胞におけるCLDN18発現上昇の意義と役割を、がん細胞をとりまくがん微小環境との関連に着目して検討した。がん微小環境を模した複数培養条件下において、胆管がん細胞におけるCLDN18発現が変動することを確認し、タイト結合関連機能評価を行った。また、CLDN18発現変動が見られた条件下で培養した細胞の網羅的タンパク質発現解析を行い、対照と比較して発現変動が見られた分子群の発現解析及びCLDN18との相互作用を解析した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

クローディン18に関する研究では、claudiximab(抗クローディン18抗体)の胃がんに対する臨床治験が行われており、未治療群と比べて有意に予後を改善するという良好な結果が報告されている。今後、クローディン18が高発現する他臓器がんへの適応の拡大も期待され、いまだ判然としない claudiximab の抗腫瘍効果発現機序の解明は重要課題となっている。がんにおけるクローディン18発現とがん微小環境の相互作用を理解することは、学術的意義にとどまらず、がんの新規治療戦略構築にも貢献し得る。

研究成果

• [雑誌論文] Elevated expression of G protein-coupled receptor 30 (GPR30) is associated with poor prognosis in patients with uterine cervical adenocarcinoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ino Y, Akimoto T, Takasawa A, Takasawa K, Aoyama T, Ueda A, Ota M, Magara K, Tagami Y, Murata M, Hasegawa T, Saito T, Sawada N, Osanai M.
  • 雑誌名: Histology and Histopathology 巻: - ページ: 18157-18157
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of Coiled-Coil Domain-Containing Protein 180 and Leucine-Rich Repeat-Containing Protein 4 as Potential Immunohistochemical Markers for Liposarcoma Based on Proteomic Analysis Using Formalin-Fixed, Paraffin-Embedded Tissue. (2019)
  • 著者名/発表者名: Aoyama T, Takasawa A, Takasawa K, Ono Y, Emori M, Murata M, Hayasaka T, Fujitani N, Osanai M, Yamashita T, Hasegawa T, Sawada N.
  • 雑誌名: Am J Pathol. 巻: in press 号: 5 ページ: 1015-1028
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2019.01.013
  • 査読あり
• [雑誌論文] Estrogen/GPR30 signaling contributes to the malignant potentials of ER-negative cervical adenocarcinoma via regulation of claudin-1 expression (2018)
  • 著者名/発表者名: Akimoto T, Takasawa A, Takasawa K, Aoyama T, Murata M, Osanai M, Saito T, Sawada N
  • 雑誌名: Neoplasia 巻: 10 号: 10 ページ: 1083-1093
  • DOI: 10.1016/j.neo.2018.08.010
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Retinoic acid-metabolizing enzyme CYP26A1 promotes skin carcinogenesis induced by DMBA (2018)
  • 著者名/発表者名: Osanai M, Takasawa A, Takasawa K, Murata M, Sawada N
  • 雑誌名: Oncol Lett 巻: 15 ページ: 9987-9993
  • DOI: 10.3892/ol.2018.8599
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prognostic significance of the co-expression of EGFR and HER2 in adenocarcinoma of the uterine cervix. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ueda A, Takasawa A, Akimoto T, Takasawa K, Aoyama T, Ino Y, Nojima M, Ono Y, Murata M, Osanai M, Hasegawa T, Saito T, Sawada N.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 12(8) 号: 2 ページ: 172-180
  • DOI: 10.1016/j.yexcr.2018.03.018
  • 査読あり
• [学会発表] Significance of claudin-18 and EGFR/ERK signaling in bile duct cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: 高澤久美、高澤啓、青山智志、小野祐輔、小山内誠
  • 学会等名: 第42回 日本分子生物学会年会
• [学会発表] Significance of estrogen/GPR30 signaling and claudin-1 in cervical adenocarcinoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Kumi Takasawa, Akira Takasawa, Taishi Akimoto, Tomoyuki Aoyama, Yusuke Ono, Tsuyoshi Saito, Makoto Osanai
  • 学会等名: The 38th Sapporo International Cancer Seminar
  • 国際学会
• [学会発表] Role of claudin-18 on malignant potentials of bile duct cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kumi Takasawa, Akira Takasawa, Makoto Osanai
  • 学会等名: Eleventh AACR-JCA Joint Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Overexpression of claudin-18 contributes to malignant potentials of bile duct cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: 高澤久美、高澤啓、小山内誠、青山智志、小野祐輔、村田雅樹、澤田典均
  • 学会等名: 第107回日本病理学会総会