研究課題/領域番号 |
18K15120
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研究種目 |
若手研究
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配分区分 | 基金 |
審査区分 |
小区分49030:実験病理学関連
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研究機関 | 京都大学 |
研究代表者 |
三木 健嗣 京都大学, iPS細胞研究所, 研究員 (10772759)
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研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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研究課題ステータス |
完了 (2020年度)
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配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2019年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
2018年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
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キーワード | HCM / isogenic hiPSC / ゲノム編集 / isogenic / iPS / MYH7-R719Q / RNA-seq / hiPS細胞 / isogenic iPS細胞 / CRISPR |
研究成果の概要 |
本研究では、ゲノム編集技術によりisogenicなHCM変異を持つヒトiPS細胞を複数株樹立し、心筋細胞への分化誘導を実施したところ、MYH7-R719Q変異を持つ心筋細胞において細胞レベルで有意な肥大を認めた。この細胞を用いて、肥大抑制作用を示す化合物のスクリーニングを探索し、更にその化合物を用いたケミカルプロテオミクスによりターゲット遺伝子(現時点では未発表)を同定した。その遺伝子をKnock outしたヒトiPS細胞ではMYH7-R719Q変異を持つヒトiPS細胞と同様の肥大を認めた。以上より、これまでに報告されていない新たな心筋肥大のメカニズムを見出すことができた。
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研究成果の学術的意義や社会的意義 |
HCMの原因遺伝子としてこれまで10種以上の遺伝子及び900以上の突然変異が報告されており、様々なHCM患者由来のiPS細胞を用いて研究されているが、そのメカニズムの解明及び有効な治療薬の開発には至っていない。私はisogenic変異株を用いる戦略で同一の遺伝的背景を持つ複数のHCM変異iPS細胞株を作製し、これらを詳細に解析することで、これまで報告されていない新規のHCMメカニズムの可能性を見出した。このメカニズムをさらに解析することで、多くのHCM患者に適応できる治療薬の開発に繋がる可能性があるとともに、今回採用した戦略は様々な疾患領域へ応用可能な方法であり、その意義は大きいと考えている。
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