腸内細菌叢の構成変化に対するHBV感染肝細胞由来細胞外小胞の役割の検討

• 研究課題/領域番号: 18K15131
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分49030:実験病理学関連
• 研究機関: 東海大学
• 研究代表者: 柿崎 正敏 東海大学, 医学部, 助教 (00778954)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2019年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2018年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: B型肝炎ウイルス / 細胞外小胞 / ハイドロダイナミックインジェクション / PD-L1 / 腸管免疫 / HBV / 肝臓 / 腸管 / 腸内細菌叢 / 骨髄

研究成果の概要

本研究では、HBVマウス感染モデルを用いてHBV感染細胞由来の細胞外小胞（EVs）が、HBV関連病態への影響、腸管免疫に対する役割の解明を試みた。その結果、HBV感染細胞由来EVsは免疫応答を強く抑制し、HBVマウス感染モデルではHBV複製細胞の排除を抑制し、肝臓所属リンパ節における樹状細胞でPD-L1の発現が上昇することが重要である可能性が示唆された。また、骨髄細胞に感染細胞由来EVsを添加すると、腸内の免疫調節性DC集団であるCD11c+ CD11b+ CD103+ 細胞の割合が増加した。この結果から、HBV感染細胞由来EVsを取り込んだ骨髄細胞が腸管免疫に影響を与える可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

これまで、HBV感染細胞から放出される細胞外小胞(EVs)の機能を解析した研究はなされてきたが、全てIn vitroでの研究であった。本研究は、HBV感染マウスモデルを使って初めてIn vivoでHBV感染細胞由来EVsの機能を明らかにしたものである。この機能は、HBV感染細胞由来EVsは免疫応答を強く抑制し、HBV複製細胞の排除を抑制するものである。さらに、HBV感染細胞由来EVsは腸管免疫にも影響与えている可能性を示唆する結果も得られた。これらの結果は、B型肝炎関連病態の理解を深めるとともに、新規治療の開発への足がかりとなることも期待できる。

研究成果

• [雑誌論文] PD-L1/L2 protein levels rapidly increase on monocytes via trogocytosis from tumor cells in classical Hodgkin lymphoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Kawashima M, Carreras J, Higuchi H, Kotaki R, Hoshina T, Okuyama K, Suzuki N, Kakizaki M, Miyatake Y, Ando K, Nakayama M, Umezu S, Horie R, Higuchi Y, Katagiri K, Goyama S, Kitamura T, Chamoto K, Yano S,Nakamura N, and A Kotani
  • 雑誌名: Leukemia 巻: - 号: 9 ページ: 2405-2417
  • DOI: 10.1038/s41375-020-0737-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] PD-L1 is induced on hepatocyte surface via CKLF-like MARVEL transmembrane domain-containing protein 6 upregulation by the anti-HBV drug Entecavir (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Yuichiro、Kakizaki Masatoshi、Shimizu Takayuki、Carreras Joaquim、Chiba Tetsuhiro、Chamoto Kenji、Kagawa Tatehiro、Aoki Taku、Nakamura Naoya、Ando Kiyoshi、Kotani Ai
  • 雑誌名: International Immunology 巻: - 号: 8 ページ: 519-531
  • DOI: 10.1093/intimm/dxaa018
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The immunological function of extracellular vesicles in hepatitis B virus-infected hepatocytes (2018)
  • 著者名/発表者名: Kakizaki Masatoshi、Yamamoto Yuichiro、Yabuta Suemi、Kurosaki Natsumi、Kagawa Tatehiro、Kotani Ai
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 13 号: 12 ページ: e0205886-e0205886
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0205886
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Multi organ association mediated by extracellular vesicles secreted from HBV positive hepatocyte (2019)
  • 著者名/発表者名: Ai Kotani, Masatoshi Kakizaki, Yuichiro Yamamoto, Motoyuki Otsuka, and Tatehiro Kagawa
  • 学会等名: International society for extracellular vesicles 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Extracellular vesicles secreted from HBV-infected cells inhibit the eradication of HBV-infected cells in the HBV-infection mouse model. (2019)
  • 著者名/発表者名: Masatoshi Kakizaki, Yuichiro Yamamoto, Ai Kotani
  • 学会等名: 第48回日本免疫学会学術集会