がん微小環境を制御する新規自己由来免疫調節分子の同定

• 研究課題/領域番号: 18K15179
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分49070:免疫学関連
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 半谷 匠 東京大学, 先端科学技術研究センター, 特任助教 (50785350)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: がん微小環境 / DAMPs / 骨髄由来免疫抑制細胞 / MDSCs / MDSC

研究成果の概要

申請者が同定した、新規Damage-associated molecular pattern（DAMP）が腫瘍微小環境（tumor microenvironment; TME）を制御し、がん増殖を促進するメカニズムを同定した。一連の解析により、新規DAMPは自然免疫受容体であるToll-like receptor 2（TLR2）を介してCXCL1ケモカインを誘導することを明らかにした。さらに、このCXCL1が強力な免疫抑制活性をもつ骨髄由来免疫抑制細胞をTMEにリクルートし、抗腫瘍免疫応答を抑制することで、がん増殖を促進することが明らかとなった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究によりがん細胞より放出される新規DAMPが、TMEを制御しがん増殖を促進するメカニズムの概要が明らかになった。申請者は新規DAMPが、CXCL1/2を誘導し、MDSCを誘導することで抗腫瘍免疫応答を抑制し、がん増殖を促進することを明らかにした。また、ヒト検体の解析により、ヒトにおいても新規DAMPがTME制御によりがん進展を促進している可能性が示唆された。本研究は近年進展が著しい、自己由来分子によるTME制御メカニズムに新たな視点を提供したものと考えられる。今後、新規DAMP中和抗体の抗腫瘍効果の検討を進めることで、新規DAMPの治療標的としての役割が明らかになることが期待される

研究成果

• [雑誌論文] HMGB1-mediated chromatin remodeling attenuates Il24 gene expression for the protection from allergic contact dermatitis (2021)
  • 著者名/発表者名: Senda N, Yanai H, Hibino S, Li L, Mizushima Y, Miyagaki T, Saeki M, Kishi Y, Hangai S, Nishio J, Sugaya M, Taniguchi T, Sato S
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 巻: 118 号: 1
  • DOI: 10.1073/pnas.2022343118
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Signal transducing innate receptors in tumor immunity (2021)
  • 著者名/発表者名: Hangai Sho、Kimura Yoshitaka、Taniguchi Tadatsugu、Yanai Hideyuki
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: - 号: 7 ページ: 2578-2591
  • DOI: 10.1111/cas.14848
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The impact of damage-associated molecules released from canine tumor cells on gene expression in macrophages (2021)
  • 著者名/発表者名: Eto Shotaro、Yanai Hideyuki、Hangai Sho、Kato Daiki、Nishimura Ryohei、Nakagawa Takayuki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 8525-8525
  • DOI: 10.1038/s41598-021-87979-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of U11snRNA as an endogenous agonist of TLR7-mediated immune pathogenesis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Negishi H, Endo N, Nakajima Y, Nishiyama T, Tabunoki Y, Nishio J, Koshiba R, Matsuda A, Matsuki K, Okamura T, Negishi-Koga T, Ichinohe T, Takemura S, Ishiwata H, Iemura SI, Natsume T, Abe T, Kiyonari H, Doi T, Hangai S, Yanai H, Fujio K, Yamamoto K, Taniguchi T.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 巻: 116 号: 47 ページ: 23653-23661
  • DOI: 10.1073/pnas.1915326116
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Revisiting the role of IRF3 in inflammation and immunity by conditional and specifically targeted gene ablation in mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Yanai Hideyuki、Chiba Shiho、Hangai Sho、Kometani Kohei、Inoue Asuka、Kimura Yoshitaka、Abe Takaya、Kiyonari Hiroshi、Nishio Junko、Taguchi-Atarashi Naoko、Mizushima Yu、Negishi Hideo、Grosschedl Rudolf、Taniguchi Tadatsugu
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 115 号: 20 ページ: 5253-5258
  • DOI: 10.1073/pnas.1803936115
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Novel chemical compound SINCRO with dual function in STING-type I interferon and tumor cell death pathways (2018)
  • 著者名/発表者名: Kimura Yoshitaka、Negishi Hideo、Matsuda Atsushi、Endo Nobuyasu、Hangai Sho、Inoue Asuka、Nishio Junko、Taniguchi Tadatsugu、Yanai Hideyuki
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 109 号: 9 ページ: 2687-2696
  • DOI: 10.1111/cas.13726
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Role HMGB1 in regulation of stem cell homeostasis (2019)
  • 著者名/発表者名: 半谷 匠
  • 学会等名: 第48回 日本免疫学会学術集会
• [学会発表] PROSTAGLANDIN E2 IS AN INHIBITORY DAMAGE ASSOCIATED MOLECULAR PATTERN WHICH CRITICALLY REGULATES STERILE INFLAMMATION-RELATED DISEASES INDUCED BY DEAD CELLS (2018)
  • 著者名/発表者名: Sho Hangai, Hideyuki Yanai, Tadatsugu Taniguchi
  • 学会等名: Cytokines 2018
  • 国際学会
• [備考] 自然免疫応答を活性化する新たな自己RNAを同定
  • URL: https://www.rcast.u-tokyo.ac.jp/ja/news/release/20191105.html
• [産業財産権] がん免疫微小環境の調節物質およびそれによる予防・診断・治療的利用 (2020)
  • 発明者名: 谷口維紹、半谷匠、柳井秀元
  • 権利者名: 谷口維紹、半谷匠、柳井秀元
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2020-147222
  • 出願年月日: 2020