リンパ球初期分化を制御する新規転写後制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 18K15185
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分49070:免疫学関連
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 植畑 拓也 京都大学, 医学研究科, 助教 (50785970)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2020年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2018年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 転写後制御 / mRNA分解 / 造血幹細胞 / 細胞系譜決定 / lineage priming / lineage bias / RNA分解 / single cell RNA seq / リンパ球初期分化 / RNA結合タンパク質

研究成果の概要

本研究はmRNA分解を司るRegnase-1(Reg1)とReg3による骨髄造血の分化系譜決定機構の解明を目的とした。Reg1/3遺伝子欠損マウスの解析により、Reg1/3がリンパ球分化に必須であること、さらに詳細な遺伝子発現解析により、正常造血ではReg1/3によるNfkbizの不安定化がリンパ球分化を堅固なものとし、炎症時の造血ではReg1/3の発現低下によりNfkbizの発現が増加することでミエロイド系細胞への分化を促進することを見出した。以上より、Reg1/3-Nfkbiz制御軸がリンパ球-ミエロイド系分化の方向性を決定づける上で極めて重要な役割を果たしていることが明らかとなった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

近年、造血幹細胞を含む多能性前駆細胞の遺伝子発現パターンには高度の多様性が存在し、これと一致するように分化バイアスが存在することが示唆されているが、その制御メカニズムは未解明であった。本研究において、転写因子やエピジェネティクスによる既存のメカニズムに加え、新たな制御相としてReg1/3-Nfkbiz制御軸が造血前駆細胞における分化バイアスの調節に重要な役割を果たしていることを世界で初めて見出した。本研究成果は、慢性炎症における造血障害や白血病などに対する新たな治療戦略への展開が期待できる。

研究成果

• [国際共同研究] Weizmann Institute of Science(イスラエル)
• [雑誌論文] RNA Recognition and Immunity?Innate Immune Sensing and Its Posttranscriptional Regulation Mechanisms (2020)
  • 著者名/発表者名: Uehata Takuya、Takeuchi Osamu
  • 雑誌名: Cells 巻: 9 号: 7 ページ: 1701-1701
  • DOI: 10.3390/cells9071701
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The transcription factor E2A activates multiple enhancers that drive Rag expression in developing T and B cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki Kazuko、Watanabe Hitomi、Yoshikawa Genki、Chen Kenian、Hidaka Reiko、Aitani Yuki、Osawa Kai、Takeda Rie、Ochi Yotaro、Tani-ichi Shizue、Uehata Takuya、Takeuchi Osamu、Ikuta Koichi、Ogawa Seishi、Kondoh Gen、Lin Yin C.、Ogata Hiroyuki、Miyazaki Masaki
  • 雑誌名: Science Immunology 巻: 5 号: 51 ページ: 1455-1455
  • DOI: 10.1126/sciimmunol.abb1455
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Profibrotic function of pulmonary group 2 innate lymphoid cells is controlled by regnase-1 (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakatsuka Yoshinari、Yaku Ai、Handa Tomohiro、Vandenbon Alexis、Hikichi Yuki、Motomura Yasutaka、Sato Ayuko、Yoshinaga Masanori、Tanizawa Kiminobu、Watanabe Kizuku、Hirai Toyohiro、Chin Kazuo、Suzuki Yutaka、Uehata Takuya、Mino Takashi、Tsujimura Tohru、Moro Kazuyo、Takeuchi Osamu
  • 雑誌名: European Respiratory Journal 巻: 57 号: 3 ページ: 2000018-2000018
  • DOI: 10.1183/13993003.00018-2020
  • 査読あり
• [雑誌論文] NET-CAGE characterizes the dynamics and topology of human transcribed cis-regulatory elements (2019)
  • 著者名/発表者名: Hirabayashi Shigeki、Bhagat Shruti、Matsuki Yu、Takegami Yujiro、Uehata Takuya、Kanemaru Ai、Itoh Masayoshi、Shirakawa Kotaro、Takaori-Kondo Akifumi、Takeuchi Osamu、Carninci Piero、Katayama Shintaro、Hayashizaki Yoshihide、Kere Juha、Kawaji Hideya、Murakawa Yasuhiro
  • 雑誌名: Nature Genetics 巻: 51 号: 9 ページ: 1369-1379
  • DOI: 10.1038/s41588-019-0485-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Translation-dependent unwinding of stem?loops by UPF1 licenses Regnase-1 to degrade inflammatory mRNAs (2019)
  • 著者名/発表者名: Mino Takashi、Iwai Noriki、Endo Masayuki、Inoue Kentaro、Akaki Kotaro、Hia Fabian、Uehata Takuya、Emura Tomoko、Hidaka Kumi、Suzuki Yutaka、Standley Daron M、Okada-Hatakeyama Mariko、Ohno Shigeo、Sugiyama Hiroshi、Yamashita Akio、Takeuchi Osamu
  • 雑誌名: Nucleic Acids Research 巻: 47 ページ: 8838-8859
  • DOI: 10.1093/nar/gkz628
  • NAID: 120006708220
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] N4BP1 restricts HIV-1 and its inactivation by MALT1 promotes viral reactivation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamasoba D, Sato K, Ichinose T, Imamura T, Koepke L, Joas S, Reith E, Hotter D, Misawa N, Akaki K, Uehata T, Mino T, Miyamoto S, Noda T, Yamashita A, Standley DM, Kirchhoff F, Sauter D, Koyanagi Y, Takeuchi O.
  • 雑誌名: Nat Microbiol 巻: 4 号: 9 ページ: 1532-1544
  • DOI: 10.1038/s41564-019-0460-3
  • NAID: 120006731123
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Pulmonary Regnase-1 orchestrates the interplay of epithelium and adaptive immune systems to protect against pneumonia (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakatsuka Yoshinari、Vandenbon Alexis、Mino Takashi、Yoshinaga Masanori、Uehata Takuya、Cui Xiaotong、Sato Ayuko、Tsujimura Tohru、Suzuki Yutaka、Sato Atsuyasu、Handa Tomohiro、Chin Kazuo、Sawa Teiji、Hirai Toyohiro、Takeuchi Osamu
  • 雑誌名: Mucosal Immunology 巻: AOP 号: 4 ページ: 1203-1218
  • DOI: 10.1038/s41385-018-0024-5
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] LYMPHOID-MYELOID CELL FATE DETERMINATION BY ENDORIBONUCLEASES REGNASE-1 AND -3 (2020)
  • 著者名/発表者名: Takuya Uehata, Shinnosuke Yamada, Masaki Miyazaki, Amir Giladi, Alexis Vandenbon, Ido Amit, Hiroshi Kawamoto, and Osamu Takeuchi
  • 学会等名: 8th Annual Meeting of the International Cytokine & Interferon Society
  • 国際学会
• [学会発表] Critical Roles of Endonucleases Regnase-1 and Regnase-3 in Early Lymphopoiesis (2019)
  • 著者名/発表者名: Takuya Uehata
  • 学会等名: Keystone symposia
  • 国際学会
• [学会発表] Critical roles of endonucleases Regnase-1 and Regnase-3 in early lymphopoiesis (2019)
  • 著者名/発表者名: Takuya Uehata
  • 学会等名: 17th International Congress of Immunology
  • 国際学会
• [学会発表] Endonucleases Regnase-1 and Regnase-3 regulate transcriptome biases to ensure lymphopoiesis (2019)
  • 著者名/発表者名: Takuya Uehata, Shinnosuke Yamada, Masaki Miyazaki, Amir Giladi, Alexis Vandenbon, Ido Amit, Hirohi Kawamoto and Osamu Takeuchi
  • 学会等名: CiRA 2019 International Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] 免疫細胞を制御するRNA結合タンパク質の機能解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 植畑拓也、山田信之輔、織大祐、今見考志、宮崎正輝、石濱泰、河本宏、竹内理
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Ribonuclease Regnase-1 and Regnase-3 have a critical role in controlling transcriptome biases in LMPP to ensure lymphopoiesis (2019)
  • 著者名/発表者名: Shinnosuke Yamada, Daisuke Ori, Masaki Miyazaki, Takuya Uehata, Osamu Takeuchi
  • 学会等名: The 48th Annual Meeting of The Japanese Society for Immunology
• [学会発表] Critical Roles of Endonucleases Regnase-1 and Regnase-3 in Early Lymphopoiesis (2019)
  • 著者名/発表者名: Takuya Uehata
  • 学会等名: Keystone symposia, Transcription and RNA Regulation in Inflammation and Immunity
  • 国際学会
• [学会発表] Regnase-1 and Regnase-3 regulate cell fate of early lymphoid progenitors in the bone marrow (2018)
  • 著者名/発表者名: 植畑拓也
  • 学会等名: 第４７回日本免疫学会学術集会
• [図書] 生化学 (2018)
  • 著者名/発表者名: 植畑 拓也、竹内 理
  • 総ページ数: 10
  • 出版者: 日本生化学会
• [図書] 医学のあゆみ (2018)
  • 著者名/発表者名: 植畑 拓也、竹内 理
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: 医歯薬出版