CD47-SIRPαシグナルによる樹状細胞ならびにリンパ組織制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 18K15190
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分49070:免疫学関連
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 齊藤 泰之 神戸大学, 医学研究科, 講師 (40508842)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2019年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2018年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 樹状細胞 / ストローマ細胞 / 自己免疫疾患 / SIRPα / CD47 / 自己免疫性疾患

研究成果の概要

研究代表者は、細胞間シグナルであるCD47-SIRPαシグナルによる樹状細胞（DC）を介したリンパ組織再構築の制御、ならびに自己免疫疾患の発症制御機構に関して検討をおこなった。その結果、SIRPαシグナルはDCによるストローマ細胞の生体内での維持ならびにリンパ組織の再構築に重要であることを明らかにした。さらにDC上のSIRPαおよびCD47により、自己免疫疾患モデルである実験的自己免疫性脳脊髄炎モデルにおいて、末梢リンパ組織組織での自己反応性T細胞の活性化および中枢神経系への炎症細胞の浸潤や再活性化が制御されることを見いだした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究の成果により、自己免疫疾患の発症やリンパ組織ストローマ細胞の再構築において新たな作用機序の解明をもたらすことから、各種免疫疾患（自己免疫疾患、感染症、移植免疫）や腫瘍免疫応答に対する革新的な診断や治療技術開発などの新たな創造をもたらすことが期待される。

研究成果

• [国際共同研究] Sanquin研究所(オランダ)
• [国際共同研究] チューリッヒ大学病院(スイス)
• [国際共同研究] チューリッヒ大学病院(スイス)
• [国際共同研究] Sanquin研究所(オランダ)
• [雑誌論文] Importance of methodology in the evaluation of renal mononuclear phagocytes and analysis of a model of experimental nephritis with Shp1 conditional knockout mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Mitsuharu、Kaneko Yoriaki、Ohishi Yuko、Kinoshita Masato、Sakairi Toru、Ikeuchi Hidekazu、Maeshima Akito、Saito Yasuyuki、Ohnishi Hiroshi、Nojima Yoshihisa、Matozaki Takashi、Hiromura Keiju
  • 雑誌名: Biochemistry and Biophysics Reports 巻: 22 ページ: 100741-100741
  • DOI: 10.1016/j.bbrep.2020.100741
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] An animal model that mimics human herpesvirus 6B pathogenesis (2019)
  • 著者名/発表者名: Wang B, Saito Y, Nishimura M, Ren Z, Tjan LH, Refaat A, Iida-Norita R, Tsukamoto R, Komatsu M, Itoh T, Matozaki T, Mori Y
  • 雑誌名: Journal of Virology 巻: 94 号: 6
  • DOI: 10.1128/jvi.01851-19
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] SIRPα+ dendritic cells promote the development of fibroblastic reticular cells in murine peripheral lymph nodes (2019)
  • 著者名/発表者名: Komori S, Saito Y, Respatika D, Nishimura T, Kotani T, Murata Y, Matozaki T
  • 雑誌名: European Journal of Immunology 巻: 49 号: 9 ページ: 1364-1371
  • DOI: 10.1002/eji.201948103
  • NAID: 120006778280
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Role of lysophosphatidic acid in proliferation and differentiation of intestinal epithelial cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Konno T, Kotani T, Setiawan J, Nishigaito Y, Sawada N, Imada S, Saito Y, Murata Y, Matozaki T
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 14 号: 4 ページ: e0215255-e0215255
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0215255
  • NAID: 120006634675
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Microglial SIRPα regulates the emergence of CD11c+ microglia and demyelination damage in white matter. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sato-Hashimoto M, Nozu T, Toriba R, Horikoshi A, Akaike M, Kawamoto K, Hirose A, Hayashi H, Nagai H, Shimizu W, Saiki A., Ishikawa T, Elhanbaly R, Kotani T, Murata Y, Saito Y, Naruse M, Shibasaki K, Oldenborg P.-A, Jung S, Matozaki T, Fukazawa Y, Ohnishi H.
  • 雑誌名: eLife 巻: - ページ: 1-29
  • DOI: 10.7554/elife.42025
  • NAID: 120006604638
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] An mTORC1/2 kinase inhibitor enhances the cytotoxicity of gemtuzumab ozogamicin by activation of lysosomal function (2018)
  • 著者名/発表者名: Maimaitili Yimamu、Inase Aki、Miyata Yoshiharu、Kitao Akihito、Mizutani Yu、Kakiuchi Seiji、Shimono Yohei、Saito Yasuyuki、Sonoki Takashi、Minami Hironobu、Matsuoka Hiroshi
  • 雑誌名: Leukemia Research 巻: 74 ページ: 68-74
  • DOI: 10.1016/j.leukres.2018.09.017
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of Csk in intestinal epithelial barrier function and protection against colitis (2018)
  • 著者名/発表者名: Sun Chunxiao、Murata Yoji、Imada Shinya、Konno Tasuku、Kotani Takenori、Saito Yasuyuki、Yamada Hideto、Matozaki Takashi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 504 号: 1 ページ: 109-114
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.08.140
  • NAID: 120006775950
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation by commensal bacteria of neurogenesis in the subventricular zone of adult mouse brain (2018)
  • 著者名/発表者名: Sawada Naoki、Kotani Takenori、Konno Tasuku、Setiawan Jajar、Nishigaito Yuka、Saito Yasuyuki、Murata Yoji、Nibu Ken-ichi、Matozaki Takashi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 498 号: 4 ページ: 824-829
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.03.064
  • NAID: 120006733123
  • 査読あり
• [雑誌論文] CD47-signal regulatory protein α signaling system and its application to cancer immunotherapy (2018)
  • 著者名/発表者名: Murata Yoji、Saito Yasuyuki、Kotani Takenori、Matozaki Takashi
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 109 号: 8 ページ: 2349-2357
  • DOI: 10.1111/cas.13663
  • NAID: 120006517719
  • 査読あり
• [学会発表] A nobel macrocycle peptide targets CD47-SIRPalpha axis and enhances the macrophage-mediated tumor killing (2019)
  • 著者名/発表者名: Hazama D, Murata Y, Tanaka D, Okamoto T, Saito Y, Kotani T, Nishimura Y, Matozaki T
  • 学会等名: 78回日本癌学会総会
• [学会発表] Role of Tsc2-mTORC1 signaling in regulation of colonic epithelial homeostasis (2019)
  • 著者名/発表者名: Kotani T, Setiawan J, Ihara N, Okamoto S, Murata Y, Saito Y, Matozaki T
  • 学会等名: 第78回日本癌学会総会
• [学会発表] SIRPα抗体を用いた新規のがん免疫療法:CD20及びPD-1抗体との併用による有効性 (2019)
  • 著者名/発表者名: 的崎 尚、村田 陽二、齊藤 泰之、小谷 武徳
  • 学会等名: 第78回日本癌学会総会
• [学会発表] Importance of SIRPα+ dendric cells for the development of fibroblastic reticular cells of peripheral lymph nodes (2019)
  • 著者名/発表者名: Komori S, Saito Y, Respatika D, Nishimura T, Kotani T, Murata Y, Matozaki T
  • 学会等名: 第92回日本生化学会大会
• [学会発表] チロシンホスファターゼ SHP-1/2 結合タンパク質 SIRPαによる自然免疫細胞の機能制御 (2019)
  • 著者名/発表者名: 村田 陽二、齊藤 泰之、小谷 武徳、的崎 尚
  • 学会等名: 第92回日本生化学会大会
• [学会発表] 細胞間シグナルCD47-SIRPα系による血球寿命制御とその臨床応用 (2019)
  • 著者名/発表者名: 的崎 尚、齊藤 泰之、小谷 武徳、村田 陽二
  • 学会等名: 第92回日本生化学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] 新規SIRPα阻害剤の開発とその抗腫瘍効果 (2019)
  • 著者名/発表者名: 村田 陽二、羽間 大祐、田中 大介、岡本 武士、齊藤 泰之、小谷 武徳、的崎 尚
  • 学会等名: 第18回生体機能研究会
• [学会発表] SIRPα陽性樹状細胞による末梢リンパ節ストローマ細胞の発達制御 (2019)
  • 著者名/発表者名: 小森 里美、齊藤 泰之、ダトゥ レスパティカ、西村 太一、小谷 武徳、村田 陽二、的崎 尚
  • 学会等名: 第9回ホスファターゼ研究会学術集会
• [学会発表] 膜型分子SIRPαを標的とする新たな免疫チェックポイント阻害剤の開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 羽間 大祐、村田 陽二、田中 大介、岡本 武士、齊藤 泰之、小谷 武徳、西村 善博、的崎 尚
  • 学会等名: 第9回ホスファターゼ研究会学術集会
• [学会発表] 大腸上皮の恒常性制御におけるTsc2-mTORC1シグナルの役割 (2019)
  • 著者名/発表者名: 小谷 武徳、ジャジャル セティアワン、井原 紀子、岡本 沙樹、村田 陽二、齊藤 泰之、的崎 尚
  • 学会等名: 第9回ホスファターゼ研究会学術集会
• [学会発表] SIRPα＋Dendritic Cells regulate organization of lymph node stromal sells in vivo (2018)
  • 著者名/発表者名: Komori S, Saito Y, Respatika D, Kotani T, Murata Y, Matozaki T
  • 学会等名: 第47回日本免疫学学術集会
• [学会発表] Importance of SIRPα on dendritic cells for the development of exprerimental autoimmune encephalomyelitis (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishimura T, Saito Y, Komori S, Respatika D, Washio K, Kotani T, Murata Y, Mizobushi S, Matozaki T
  • 学会等名: 第47回日本免疫学学術集会
• [学会発表] Xenograft mouse models for in vivo evaluation of cancer immunotherapy targeting human macrophages (2018)
  • 著者名/発表者名: Saito Y, Hazama D, Murata Y, Manz MG, Matozaki
  • 学会等名: Regeneron HIS Mice Workshop
  • 国際学会
• [学会発表] SIRPα+ dendritic cells regulate homeostasis of fibroblastic reticular cells via TNF receptor ligands in the adult spleen (2018)
  • 著者名/発表者名: Saito Y
  • 学会等名: Workshop on Frontiers in Phosphatase Research and Drug Discovery
  • 国際学会
• [学会発表] Critical role of SIRPαon dendritic cells for the development of experimental autoimmune encephalomyelitis (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishimura T, Saito Y, Washio K, Komori S, Respatika D, Kotani T, Murata Y, Mizobuchi S, Matozaki T
  • 学会等名: Workshop on Frontiers in Phosphatase Research and Drug Discovery
  • 国際学会
• [学会発表] SIRPα+ Dendritic Cells regulate homeostasis of fibroblastic reticular cells via TNF receptor ligands in the adult spleen (2018)
  • 著者名/発表者名: Saito Y, Komori S, Respatika D, Washio K, Kotani T, Murata Y, Matozaki T
  • 学会等名: 15th International Symposium on Dendritic Cells
  • 国際学会
• [学会発表] SIRPα陽性樹状細胞による脾臓細網線維芽細胞の恒常性の制御 (2018)
  • 著者名/発表者名: 齊藤 泰之、小森 里美、Datu Respatika、鷲尾 健、西村 太一、小谷 武徳、村田 陽二、的崎 尚
  • 学会等名: 第80回日本血液学会学術集会
• [学会発表] 実験的自己免疫性脳脊髄炎の発症制御におけるCD47-SIRPα系の役割について (2018)
  • 著者名/発表者名: 西村 太一、齊藤 泰之、鷲尾 健、小森 里美、小谷 武徳、村田 陽二、溝渕 知司、的崎 尚
  • 学会等名: 第17回生体機能研究会
• [備考] シグナル統合学分野ホームページ
  • URL: http://www.med.kobe-u.ac.jp/tougou/signal/Home.html