C型レクチン受容体シグナルの新規制御メカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 18K15195
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分49070:免疫学関連
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 豊永 憲司 大阪大学, 微生物病研究所, 特任研究員(常勤) (90791567)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2019年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2018年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 自然免疫受容体 / 真菌感染症 / 自然免疫 / C型レクチン受容体

研究成果の概要

播種性カンジダ症などの原因となるCandida albicans (C. albicans)の認識と防御には、C型レクチン受容体(CLR)であるDectin-1/-2とそのシグナル分子CARD9を介した自然免疫活性化が重要な役割を担うが、この経路の詳細な制御機構は未だ不明である。我々は、Trem2がCLRを介した活性化シグナルの抑制に寄与している可能性を見出した。Trem2欠損マクロファージでは、C. albicans刺激に対する炎症性サイトカイン産生が増強されることから、Dectin-1/-2を介した活性化シグナルの抑制にTrem2が関与している可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

全身性カンジダ症のマウスモデルを用いた報告や、様々な疫学的知見から、C. albicansに対する感染防御には、Dectin-1/Dectin-2-CARD9経路を介した自然免疫応答の活性化が重要であることが明らかとなっている。この経路を抑制することが知られているCbl-bの阻害剤は、C. albicansの排除応答を促進することも報告されているため、Trem2-Dap12経路の阻害がカンジダ症の新規治療につながる可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Structural insight into the recognition of pathogen-derived phosphoglycolipids by C-type lectin receptor DCAR (2020)
  • 著者名/発表者名: Omahdi Zakaria、Horikawa Yuto、Nagae Masamichi、Toyonaga Kenji、Imamura Akihiro、Takato Koichi、Teramoto Takamasa、Ishida Hideharu、Kakuta Yoshimitsu、Yamasaki Sho
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 295 号: 17 ページ: 5807-5817
  • DOI: 10.1074/jbc.ra120.012491
  • 査読あり
• [雑誌論文] IgG immune complexes with Staphylococcus aureus protein A enhance osteoclast differentiation and bone resorption by stimulating Fc receptors and TLR2. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kamohara A, Hirata H, Xu X, Shiraki M, Yamada S, Zhang JQ, Kukita T, Toyonaga K, Hara H, Urano Y, Yamashita Y, Miyamoto H, Kukita A.
  • 雑誌名: Int Immunol. 2020 Feb 7;32(2):89-104. 巻: 32 号: 2 ページ: 89-104
  • DOI: 10.1093/intimm/dxz063
  • 査読あり
• [雑誌論文] C型レクチン受容体のリガンド認識と免疫調節機構 (2019)
  • 著者名/発表者名: 豊永 憲司、山﨑 晶
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 269(9) ページ: 743-748
• [学会発表] Analysis of Card9 function in Mycobacterium bovis BCG infection (2020)
  • 著者名/発表者名: Kenji Toyonaga, Hiromitsu Hara, Sho Yamasaki
  • 学会等名: 8th ITAM WS
• [学会発表] BCG感染におけるCard9の機能解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 豊永 憲司、原 博満、山﨑 晶
  • 学会等名: 第4回抗酸菌研究会
• [学会発表] Analysis of mycobacterial phenolic glycolipid-induced innate immune responses (2019)
  • 著者名/発表者名: Kenji Toyonaga, Ei’ichi Iizasa, Hiromitsu Hara
  • 学会等名: 第12回 寄生虫感染免疫研究会
• [学会発表] Analysis of PGL-mediated innate immune responses (2019)
  • 著者名/発表者名: Kenji Toyonaga, Ei’ichi Iizasa, Hiromitsu Hara
  • 学会等名: 7th ITAM WS
• [学会発表] Identification of innate immune receptor for the mycobacterial virulence factor phenolic glycolipid (2018)
  • 著者名/発表者名: Kenji Toyonaga, Ei’ichi Iizasa, Yasushi Chuma, Hideyasu Kiyohara, Kazuhiro Matsuo, Hiromitsu Hara
  • 学会等名: 第47回 日本免疫学会学術集会
• [学会発表] PGL受容体の機能解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 豊永憲司、飯笹英一、中馬康志、清原秀泰、松尾和浩、原博満
  • 学会等名: 第29回 日本生体防御学会学術総会