内臓脂肪CD4 T細胞の免疫老化を標的とした糖尿病・心血管疾患の新規治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 18K15197
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分49070:免疫学関連
• 研究機関: 順天堂大学 (2020); 新潟大学 (2019); 慶應義塾大学 (2018)
• 研究代表者: 白川 公亮 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 学振特別研究員(PD) (30626388)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2019年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2018年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: オステオポンチン / 心筋梗塞 / 心不全 / マクロファージ / 内臓脂肪 / 肥満 / 糖尿病 / 炎症

研究成果の概要

本研究で、オステオポンチン（OPN）が心筋梗塞後の組織修復時に、死細胞のクリアランスと菲薄化した梗塞巣の線維化の両方を促進するために不可欠な役割を果たし、心筋梗塞後梗塞巣特異的に増加するGalectin-3hiCD206+マクロファージが心臓におけるOPNの主な供給源であることを解明した。心筋梗塞後の心臓マクロファージにおけるSpp1（OPNをコードする遺伝子）転写活性化には、IL-10とM-CSFは相乗的に作用して心臓マクロファージのSTAT3とERKを活性化し、その結果、Galectin-3とMerTKの発現を上昇させて、OPN産生マクロファージの機能的成熟につながることが明らかになった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

虚血性心不全をはじめとした心不全の予後は進行癌と同様にきわめて予後不良である。
本研究では、心筋梗塞後創傷治癒過程におけるオステオポンチンの役割や産生細胞及びその分化機序を解明した。また、オステオポンチンをコントロールすることにより心筋梗塞後創傷治癒を促進し、心不全の病態を改善させる可能性を示した。

研究成果

• [雑誌論文] MerTK Expression and ERK Activation Are Essential for the Functional Maturation of Osteopontin-Producing Reparative Macrophages After Myocardial Infarction (2020)
  • 著者名/発表者名: Kohsuke Shirakawa, Jin Endo , Masaharu Kataoka, Yoshinori Katsumata, Atsushi Anzai, Hidenori Moriyama, Hiroki Kitakata, Takahiro Hiraide, Seien Ko, Shinichi Goto, Genki Ichihara, Keiichi Fukuda, Tohru Minamino, Motoaki Sano
  • 雑誌名: Journal of American Heart Association 巻: 9 号: 18
  • DOI: 10.1161/jaha.120.017071
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sodium-Glucose Co-Transporter 2 Inhibitors Correct Metabolic Maladaptation of Proximal Tubular Epithelial Cells in High-Glucose Conditions (2020)
  • 著者名/発表者名: Shirakawa Kohsuke、Sano Motoaki
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 21 号: 20 ページ: 7676-7676
  • DOI: 10.3390/ijms21207676
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Influence of long term administration of tofogliflozin on chronic inflammation of visceral adipose tissue in mice with obesity induced by a high-fat diet (2019)
  • 著者名/発表者名: Shirakawa Kohsuke、Yano Wataru、Inoue Keisuke、Katsumata Yoshinori、Endo Jin、Sano Motoaki
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 14 号: 1 ページ: e0211387-e0211387
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0211387
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Targeting Residual Inflammatory Risk: Promising Future for Cardiovascular Diseases ? (2021)
  • 著者名/発表者名: Kohsuke Shirakawa
  • 学会等名: ISHR 2020
  • 国際学会
• [学会発表] 肥満関連疾患とオステオポンチン (2019)
  • 著者名/発表者名: 白川 公亮
  • 学会等名: CVMW 2019