ドパミンシグナル阻害剤による抗腫瘍効果機序の解明

• 研究課題/領域番号: 18K15223
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分50010:腫瘍生物学関連
• 研究機関: 東京理科大学
• 研究代表者: 岡崎 章悟 東京理科大学, 研究推進機構生命医科学研究所, 助教 (20784044)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2019年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2018年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 悪性腫瘍 / ドパミン / セロトニン / 口腔扁平上皮癌 / 酸化ストレス / 代謝

研究成果の概要

本研究では、ドパミンシグナル阻害剤による抗腫瘍効果機序の解明を目的として研究を行った。ドパミンシグナル阻害剤は細胞内過酸化水素の蓄積を誘導することにより抗腫瘍効果を示すことが明らかとなった。また、ドパミン受容体のみならず、セロトニン受容体に対しても阻害効果を示しており、それが抗腫瘍効果に寄与する可能性が示された。本研究により腫瘍細胞におけるドパミン・セロトニン受容体の機能の一端が明らかとなり、新規がん治療標的となる可能性を示すことができた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

がん細胞における治療抵抗性は、臨床上の最も深刻な課題の一つである。本研究では、治療抵抗性癌細胞に対してドパミン受容体に対するアンタゴニストが抗腫瘍効果を示すという結果に基づき、腫瘍細胞におけるドパミン受容体の機能解析及びその抗腫瘍効果機序の解析を行った。その結果、ドパミン受容体アンタゴニストによる抗腫瘍効果機序の一端を明らかとし、また、ある種のセロトニン受容体についても悪性腫瘍の進展に寄与している可能性を見出した。この研究成果により、ドパミンおよびセロトニン受容体を標的とすることで新たな癌治療の開発への発展の可能性を示すことができた。

研究成果

• [雑誌論文] Vasodilator oxyfedrine inhibits aldehyde metabolism and thereby sensitizes cancer cells to xCT-targeted therapy. (2020)
  • 著者名/発表者名: Otsuki Y, Yamasaki J, Suina K, Okazaki S, Koike N, Saya H, Nagano O.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 111 号: 1 ページ: 127-136
  • DOI: 10.1111/cas.14224
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Novel functional anti-HER3 monoclonal antibodies with potent anti- cancer effects on various human epithelial cancers. (2020)
  • 著者名/発表者名: Okita K, Okazaki S, Uejima S, Yamada E, Kaminaka H, Kondo M, Ueda S, Tokiwa R, Iwata R, Yamasaki A, Hayashi N, Ogura D, Hirotani K, Yoshioka T, Inoue M, Masuko K, Masuko T
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 11 号: 1 ページ: 31-45
  • DOI: 10.18632/oncotarget.27414
  • NAID: 120006888520
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Endothelial-Mesenchymal Transition Drives Expression of CD44 Variant and xCT in Pulmonary Hypertension (2019)
  • 著者名/発表者名: Isobe Sarasa、Kataoka Masaharu、Endo Jin、Moriyama Hidenori、Okazaki Shogo、Tsuchihashi Kenji、Katsumata Yoshinori、Yamamoto Tsunehisa、Shirakawa Kohsuke、Yoshida Naohiro、Shimoda Masayuki、Chiba Tomohiro、Masuko Takashi、Hakamata Yoji、Kobayashi Eiji、Saya Hideyuki、Fukuda Keiichi、Sano Motoaki
  • 雑誌名: American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology 巻: Volume61,Issue3 号: 3 ページ: 367-379
  • DOI: 10.1165/rcmb.2018-0231oc
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Glutaminolysis-related genes determine sensitivity to xCT-targeted therapy in head and neck squamous cell carcinoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Okazaki S, Umene K, Yamasaki J, Suina K, Otsuki Y, Yoshikawa M, Minami Y, Masuko T, Kawaguchi S, Nakayama H, Banno K, Aoki D, Saya H, Nagano O.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 110 号: 11 ページ: 3453-3463
  • DOI: 10.1111/cas.14182
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Transcription factor Tlx1 marks a subset of lymphoid tissue organizer-like mesenchymal progenitor cells in the neonatal spleen (2019)
  • 著者名/発表者名: Ueno Yuta、Fujisaki Keiko、Hosoda Shoko、Amemiya Yusuke、Okazaki Shogo、Notsu Chihiro、Nishiyama Chiharu、Mabuchi Yo、Matsuzaki Yumi、Oda Akihisa、Goitsuka Ryo
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 20408-20408
  • DOI: 10.1038/s41598-019-56984-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sulfasalazine could modulate the CD 44v9‐xCT system and enhance cisplatin‐induced cytotoxic effects in metastatic bladder cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Ogihara Koichiro、Kikuchi Eiji、Okazaki Shogo、Hagiwara Masayuki、Takeda Toshikazu、Matsumoto Kazuhiro、Kosaka Takeo、Mikami Shuji、Saya Hideyuki、Oya Mototsugu
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 110 号: 4 ページ: 1431-1441
  • DOI: 10.1111/cas.13960
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Anti‐tumor effects of mAb against l‐type amino acid transporter 1 (LAT1) bound to human and monkey LAT1 with dual avidity modes (2019)
  • 著者名/発表者名: Ueda Shiho、Hayashi Hidemi、Miyamoto Takako、Abe Shinya、Hirai Kana、Matsukura Kanji、Yagi Hideki、Hara Yuta、Yoshida Kinji、Okazaki Shogo、Tamura Masakazu、Abe Yuki、Agatsuma Toshinori、Niwa Shin‐ichiro、Masuko Kazue、Masuko Takashi
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 110 号: 2 ページ: 674-685
  • DOI: 10.1111/cas.13908
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Synthetic lethality of the ALDH3A1 inhibitor dyclonine and xCT inhibitors in glutathione deficiency-resistant cancer cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Okazaki Shogo、Shintani Subaru、Hirata Yuki、Suina Kentaro、Semba Takashi、Yamasaki Juntaro、Umene Kiyoko、Ishikawa Miyuki、Saya Hideyuki、Nagano Osamu
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9 号: 73 ページ: 33832-33843
  • DOI: 10.18632/oncotarget.26112
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] EGFR promotes glioma progression by regulating xCT and GluN2B-containing NMDA receptor signaling. (2018)
  • 著者名/発表者名: Suina K, Tsuchihashi K, Yamasaki J, Kamenori S, Shintani S, Hirata Y, Okazaki S, Sampetrean O, Baba E, Akashi K, Takahashi F, Takahashi K, Saya H, Nagano O.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 109 号: 12 ページ: 3874-3882
  • DOI: 10.1111/cas.13826
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Accumulation of leukemic cells to the spleen is regulated by a transcription factor Tlx1 expressed in perifollicular mesenchymal cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Amemiya, Shogo Okazaki, Chiharu Nishiyama, Takuro Nakamura and Ryo Goitsuka
  • 学会等名: 第48回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Genetic labeling of neonatal CXCR5-expressing cells for tracking long-lived B-1 cells in the adults. (2019)
  • 著者名/発表者名: Keiko Fujisaki, Shogo Okazaki and Chiharu Nishiyama, Yohsuke Harada, and Ryo Goitsuka
  • 学会等名: 第48回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Recruitment of peritoneal B-1a cells to the spleen is regulated by the perifollicular mesenchymal niche. (2019)
  • 著者名/発表者名: Shoko Hosoda, Shogo Okazaki and Chiharu Nishiyama and Ryo Goitsuka
  • 学会等名: 第48回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] FOXA1 expression confers resistance to xCT-targeted therapy in HNSCC (2019)
  • 著者名/発表者名: Shogo Okazaki, Subaru Shintani, Hideyuki Saya and Osamu Nagano
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Extramedullary leukemogenic niche in the spleen exacerbates the progression of acute myeloid leukemia. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Amemiya, Shogo Okazaki, Takuro Nakamura and Ryo Goitsuka
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] xCT confers cancer stem like properties in small cell lung cancer cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kentaro Suina, Juntaro Yamasaki, Yuji Otsuki, Yuki Hirata, Shogo Okazaki, Kenji Tsuchihashi, Oltea Sampetrean, Yoichiro Mitsuishi, Fumiyuki Takahashi, Kazuhisa Takahashi, Hideyuki Saya, Osamu Nagano
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Benzaldehyde activates AMPK via cancer specific upregulated 14-3-3ζ (2019)
  • 著者名/発表者名: 7.Jun Saitoh, Nobuyuki Onishi, Eiji Sugihara, Takatsune Simizu, Kiyomi Kimura, Naoyoshi Koike, Oltea Sampetrean, Shogo Okazaki, Hiroyuki Nobusue, Takashi Kasama, Hideyuki Saya
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 脾臓微小環境による骨髄自然制御性プラズマブラストの分化・移行制御 (2019)
  • 著者名/発表者名: 藤崎桂子、西山千春、岡崎章悟、後飯塚僚
  • 学会等名: 第29回Kyoto T cell conference (KTCC)
• [学会発表] 転写因子Tlx1を発現する成体脾臓微小環境による腹腔B-1a細胞の脾臓への移行制御 (2019)
  • 著者名/発表者名: 細田祥子、藤崎桂子、西山千春、原田陽介、岡崎章悟、後飯塚僚
  • 学会等名: 第29回学術集会Kyoto T cell conference (KTCC)
• [学会発表] BRD4 regulates the expression of Livin and thereby confers resistance to Fas-mediated immune cytotoxicity in aggressive B-cell lymphoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sugihara Eiji, Norisato Hashimoto, Satoru Osuka, Sayaka Ueno, Takatsune Shimizu, Shogo Okazaki, Taka-aki Sato, Shinichiro Okamoto, Hideyuki Saya
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2019
  • 国際学会
• [学会発表] SLC7A11 expression confers cancer stem-like properties in small cell lung cancer cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Shohei Kamenori, Kentaro Suina, Juntaro Yamasaki, Subaru Shintani, Yuji Otsuki, Yuki Hirata, Shogo Okazaki, Kenji Tsuchihashi,Oltea Sampetrean, Yoichiro Mitsuishi, Fumiyuki Takahashi, Kazuhisa Takahashi, Hideyuki Saya, Osamu Nagano
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Combinatorial inhibition of xCT and ALDH3A1 induces synthetic lethality in xCT inhibitor-resistant cancer cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Shogo Okazaki, Subaru Shintani, Yuki Hirata, Hideyuki Saya, Osamu Nagano
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Benzaldehyde inhibits the multiple signals and E2F transcription in cancer cells by suppression of overexpressed 14-3-3ζ (2018)
  • 著者名/発表者名: Jun Saitoh, Nobuyuki Onishi, Eiji Sugihara, Shogo Okazaki, Hiroyuki Nobusue, Takashi Kasama, Hideyuki Saya
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] A novel gastric cancer mouse model by using organoid technique and genetic manipulation (2018)
  • 著者名/発表者名: Yuki Hirata, Osamu Nagano, Yoshiyuki Saito, Juntaro Yamasaki, Subaru Shintani, Kentaro Suina, Shogo Okazaki, Hirofumi Kawakubo, Hideyuki Saya, Yuko Kitagawa
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会