トリプルネガティブ乳癌における上皮間葉転換関連因子の網羅的解析

• 研究課題/領域番号: 18K15235
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分50010:腫瘍生物学関連
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 山本 瑞生 東京大学, 医科学研究所, 助教 (90750365)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2019年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円); 2018年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: トリプルネガティブ乳癌 / 上皮間葉転換 / TNBC / EMT / MET / 乳癌 / Basal-like breast cancer / 上皮間葉転換(EMT) / トリプルネガティブ乳癌(TNBC) / CRISPR-Cas9 Screening

研究成果の概要

上皮間葉転換(EMT)とその逆反応であるMETは癌悪性化の様々なステップで重要である。しかし現在までにEMT/METによる上皮・間葉形質の可塑性の詳細な分子機構は解明されておらずこの機構を標的とした治療法は存在しない。我々は以前に、Triple-negative乳癌(TNBC)において一部の細胞株では上皮様と間葉様の細胞が一定の比率で共存していることを見出し、腫瘍内の上皮・間葉形質の可塑性を解析可能なモデルとして提唱した。本研究では、この可塑性をCRISPR/Cas9とプール型gRNAによって網羅的に解析し、様々な遺伝子がTNBCの上皮・間葉形質の可塑性に関与していることを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

乳癌は外科的切除により予後が大きく改善する癌腫であるものの、現在でもTNBCなどでは転移が起きてしまうと予後を改善することは難しい。この転移を予防・治療するためにはその根本的な機構を解明する必要がある。上皮間葉転換(EMT)は転移や再発に重要な機構であるが、腫瘍内におけるEMTとその逆反応METの平衡関係を決定する機構はいまだによくわかっていない。本研究では転移を標的とした治療法開発を目的としてその機構の一端を明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Cell-cell and virus-cell fusion assay-based analyses of alanine insertion mutants in the distal α9 portion of the JRFL gp41 subunit from HIV-1. (2019)
  • 著者名/発表者名: Mizuki Yamamoto, Qingling Du, Jiping Song, Hongyun Wang, Aya Watanabe, Yuetsu Tanaka, Yasushi Kawaguchi, Jun-ichiro Inoue and Zene Matsuda
  • 雑誌名: The Journal of Biological Chemistry 巻: 294(14) 号: 14 ページ: 5677-5687
  • DOI: 10.1074/jbc.ra118.004579
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] TRAF6 maintains mammary stem cells and promotes pregnancy-induced mammary epithelial cell expansion (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Mizuki、Abe Chiho、Wakinaga Sakura、Sakane Kota、Yumiketa Yo、Taguchi Yuu、Matsumura Takayuki、Ishikawa Kosuke、Fujimoto Jiro、Semba Kentaro、Miyauchi Maki、Akiyama Taishin、Inoue Jun-ichiro
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: 2 号: 1 ページ: 292-292
  • DOI: 10.1038/s42003-019-0547-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A method of producing genetically manipulated mouse mammary gland. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tagaya H., Ishikawa K., Hosokawa Y., Kobayashi S., Ueoka Y., Shimada M., Ohashi Y., Mikami H., Yamamoto M., Ihara T., Kumazawa K., Sugihara K., Goshima N., Watanabe S., Semba K.
  • 雑誌名: Breast Cancer Res. 巻: 21, 1 号: 1 ページ: 1-12
  • DOI: 10.1186/s13058-018-1086-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fbxo22-mediated KDM4B degradation determines selective estrogen receptor modulator activity in breast cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Johmura Y, Maeda I, Suzuki N, Wu W, Goda A,Morita M, Yamaguchi K, Yamamoto M, Nagasawa S, Kojima Y, Tsugawa K, Inoue N, Miyoshi Y, Osako T Akiyama F, Maruyama R, Inoue JI, Fukukawa Y, Ohta T, Nkanishi M.
  • 雑誌名: J Clin Invest. 巻: 128 号: 12 ページ: 5603-5619
  • DOI: 10.1172/jci121679
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Six-helix bundle completion in the distal C-terminal heptad repeat region of gp41 is required for efficient human immunodeficiency virus type 1 infection (2018)
  • 著者名/発表者名: Liu, D., Wang, H., Yamamoto, M., Song, J., Zhang, R., Du, Q., Kawaguchi, Y., Inoue, J. and Matsuda, Z.
  • 雑誌名: Retrovirology 巻: 15 号: 1 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1186/s12977-018-0410-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] The CRISPR/Cas9-mediated gene knockout screening to analyze EMT-MET plasticity in triple-negative breast cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Mizuki Yamamoto, Kiyoshi Yamaguchi, Yoichi Furukawa and Jun-ichiro Inoue
  • 学会等名: 日本癌学会学術総会
• [学会発表] Genome wide screening for regulator of epithelial to mesenchymal transition (EMT) in triple-negative breast cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Mizuki Yamamoto, Kiyoshi Yamaguchi, Yoichi Furukawa and Jun-ichiro Inoue
  • 学会等名: The 9th EMT International Association Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] The CRISPR/Cas9-mediated gene knockout screening to analyze EMT-MET plasticity in triple-negative breast cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Mizuki Yamamoto, Kiyoshi Yamaguchi, Yoichi Furukawa and Jun-ichiro Inoue
  • 学会等名: Cell symposia: Hallmarks of Cancer
  • 国際学会
• [学会発表] Intratumoral bidirectional transitions between epithelial and mesenchymal cells in triple-negative breast cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Mizuki Yamamoto, Kiyoshi Yamaguchi, Yoichi Furukawa and Jun-ichiro Inoue
  • 学会等名: 11th AACR-JCA Joint Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Intratumoral bidirectional transitions between epithelial and mesenchymal cells in triple-negative breast cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Mizuki Yamamoto, Jun-ichiro Inoue
  • 学会等名: 11th AACR-JCA Joint Conference
  • 国際学会
• [学会発表] The CRISPR-Cas9-mediated gene knockout system to identify tumor suppressor genes in basal-like breast cancer mouse model (2019)
  • 著者名/発表者名: Chiho Abe, Mizuki Yamamoto, Jun-ichiro Inoue
  • 学会等名: 11th AACR-JCA Joint Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Intratumoral bidirectional transitions between epithelial and mesenchymal cells in triple-negative breast cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: 山本瑞生
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] Intratumoral bidirectional transitions between epithelial and mesenchymal cells in triple-negative breast cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: 山本瑞生、井上純一郎
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] The CRISPR-Cas9-mediated gene knockout system to identify tumor suppressor genes in basal-like breast cancer mouse model (2018)
  • 著者名/発表者名: 阿部知帆、山本瑞生、井上純一郎
  • 学会等名: 第77回日本癌学会
• [学会発表] TRAF6は乳腺上皮幹細胞の維持および乳腺上皮細胞の増殖と生存の促進によって妊娠期の乳腺発達を促進する (2018)
  • 著者名/発表者名: 山本瑞生、井上純一郎
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Basal-like乳癌モデルマウスにおけるゲノム編集技術CRISPR-Cas9を利用した癌抑制遺伝子評価系の確立 (2018)
  • 著者名/発表者名: 阿部知帆、山本瑞生、井上純一郎
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会