がんの免疫逃避機構を制御する新規REIC受容体の解析

• 研究課題/領域番号: 18K15320
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分50020:腫瘍診断および治療学関連
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 木下 理恵 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 助教 (40518297)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2019年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円); 2018年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: REIC / 受容体 / 癌

研究成果の概要

がん抑制遺伝子REIC(Reduced expression in immortalized cells)は、細胞内外での機能が報告されているが、分泌REICタンパク質の受容体は同定されておらず、詳細な分子機構は未解明であった。本研究では、REICタンパク質の新規受容体を数種同定し、その免疫細胞および神経細胞上の受容体を介したシグナル伝達機構の解析を進めた。本研究により、REICは抗アポトーシスシグナルを制御しており、細胞の恒常性維持機構に関与していることが示唆された。これらのデータは、実施中の複数種のがんに対するREIC発現アデノウイルスの治験に科学的根拠をもたらすものである。

研究成果の学術的意義や社会的意義

がん抑制遺伝子REICは、多岐にわたるがん種において発現が低下しており、がん遺伝子治療薬として開発が進められている。しかし正常細胞や免疫細胞においての分泌REICタンパク質の詳細な分子機構は未解明であった。本研究は、REICタンパク質の新規受容体を同定し、全身の重要臓器における恒常性維持機構へのREICの関与を分子レベルで解明することに寄与した。現在、REICはタンパク質製剤としても開発を進めており、本研究の成果である抗がん免疫活性化に重要なタンパク質ドメインの特定は、治療薬早期実用化を大きく推進する。

研究成果

• [雑誌論文] Xylitol acts as an anticancer monosaccharide to induce selective cancer death via regulation of the glutathione level (2020)
  • 著者名/発表者名: Tomonobu Nahoko、Komalasari Ni Luh Gede Yoni、Sumardika I Wayan、Jiang Fan、Chen Youyi、Yamamoto Ken-ichi、Kinoshita Rie、Murata Hitoshi、Inoue Yusuke、Sakaguchi Masakiyo
  • 雑誌名: Chemico-Biological Interactions 巻: 324 ページ: 109085-109085
  • DOI: 10.1016/j.cbi.2020.109085
  • NAID: 120006892917
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] S100 Soil Sensor Receptors and Molecular Targeting Therapy Against Them in Cancer Metastasis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Tomonobu N, Kinoshita R, Sakaguchi M.
  • 雑誌名: Transl Oncol 巻: 3 号: 4 ページ: 100753-100753
  • DOI: 10.1016/j.tranon.2020.100753
  • NAID: 120006869552
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] exMCAM-Fc, an S100A8/A9-mediated-metastasis blocker, efficiently reduced the number of circulating tumor cells that appeared in the blood flow (2020)
  • 著者名/発表者名: Tomonobu Nahoko、Kinoshita Rie、Sakaguchi Masakiyo
  • 雑誌名: Molecular Biology Reports 巻: 47 号: 6 ページ: 4879-4883
  • DOI: 10.1007/s11033-020-05495-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Upregulation of Mobility in Pancreatic Cancer Cells by Secreted S100A11 Through Activation of Surrounding Fibroblasts (2019)
  • 著者名/発表者名: Mitsui Yosuke、Tomonobu Nahoko、Watanabe Masami、Kinoshita Rie、Sumardika I Wayan、Youyi Chen、Murata Hitoshi et al.
  • 雑誌名: Oncology Research Featuring Preclinical and Clinical Cancer Therapeutics 巻: 27 号: 8 ページ: 945-956
  • DOI: 10.3727/096504019x15555408784978
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Critical role of the MCAM-ETV4 axis triggered by extracellular S100A8/A9 in breast cancer aggressiveness. (2019)
  • 著者名/発表者名: Chen Y, Sumardika IW, Tomonobu N, Kinoshita R, Inoue Y, Iioka H, Mitsui Y, Saito K, Ruma IMW, Sato H, Yamauchi A, Murata H, Yamamoto KI, Tomida S, Shien K, Yamamoto H, Soh J, Futami J, Kubo M, Putranto EW, Murakami T, Liu M, Hibino T, Nishibori M, Kondo E, Toyooka S, Sakaguchi M.
  • 雑誌名: Neoplasia. 巻: 21(7) 号: 7 ページ: 627-640
  • DOI: 10.1016/j.neo.2019.04.006
  • NAID: 120006948963
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Convenient methodology for extraction and subsequent selective propagation of mouse melanocytes in culture from adult mouse skin tissue. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tomonobu N, Kinoshita R, Sumardika IW, Chen Y, Inoue Y, Yamauchi A, Yamamoto KI, Murata H, Sakaguchi M
  • 雑誌名: Biochem Biophys Rep. 巻: - ページ: 100619-100619
  • DOI: 10.1016/j.bbrep.2019.100619
  • NAID: 120006948964
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Extracellular S100A11 plays a critical role in spread of the fibroblast population in pancreatic cancers (2019)
  • 著者名/発表者名: Takamatsu H, Yamamoto K, Tomonobu N, Murata H, Inoue Y, Yamauchi A, Sumardika W, Youyi C, Kinoshita R, Yamamura M, Fujiwara H, Mitsui Y, Araki K, Futami J, Saito K, Iioka H, Ruma MW, Putranto EW, Nishibori M, Kondo E, Yamamoto Y, Toyooka S, Sakaguchi M
  • 雑誌名: Oncol Res 巻: - 号: 6 ページ: 713-727
  • DOI: 10.3727/096504018x15433161908259
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Neuroplastin-β mediates S100A8/A9-induced lung cancer disseminative progression. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sumardika IW, Chen Y, Tomonobu N, Kinoshita R, Ruma IMW, Sato H, Kondo E, Inoue Y, Yamauchi A, Murata H, Yamamoto KI, Tomida S, Shien K, Yamamoto H, Soh J, Futami J, Putranto EW, Hibino T, Nishibori M, Toyooka S, Sakaguchi M
  • 雑誌名: Mol Carcinog. 巻: - 号: 6 ページ: 980-995
  • DOI: 10.1002/mc.22987
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Melanoma cell adhesion molecule is the driving force behind the dissemination of melanoma upon S100A8/A9 binding in the original skin lesion. (2019)
  • 著者名/発表者名: Chen Y, Sumardika IW, Tomonobu N, Winarsa Ruma IM, Kinoshita R, Kondo E, Inoue Y, Sato H, Yamauchi A, Murata H, Yamamoto KI, Tomida S, Shien K, Yamamoto H, Soh J, Liu M, Futami J, Sasai K, Katayama H, Kubo M, Putranto EW, Hibino T, Sun B, Nishibori M, Toyooka S, Sakaguchi M
  • 雑誌名: Cancer Lett. 巻: - ページ: 178-190
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2019.03.023
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] exSSSRs (extracellular S100 soil sensor receptors)-Fc fusion proteins work as prominent decoys to S100A8/A9-induced lung tropic cancer metastasis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita R, Sato H, Yamauchi A, Takahashi Y, Inoue Y, Sumardika IW, Chen Y, Tomonobu N, Araki K, Shien K, Tomida S, Torigoe H, Namba K, Kurihara E, Ogoshi Y, Murata H, Yamamoto KI, Futami J, Putranto EW, Ruma IMW, Yamamoto H, Soh J, Hibino T, Nishibori M, Kondo E, Toyooka S, Sakaguchi M
  • 雑誌名: Int J Cancer. 巻: - 号: 12 ページ: 3138-3145
  • DOI: 10.1002/ijc.31945
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Embigin Promotes Prostate Cancer Progression by S100A4-Dependent and-Independent Mechanisms. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ruma IMW, Kinoshita R, Tomonobu N, Inoue Y, Kondo E, Yamauchi A, Sato H, Sumardika IW, Chen Y, Yamamoto KI, Murata H, Toyooka S, Nishibori M, Sakaguchi M
  • 雑誌名: Cancers (Basel) 巻: 10 号: 7 ページ: 239-239
  • DOI: 10.3390/cancers10070239
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] c-Jun N-terminal kinase (JNK)-mediated phosphorylation of SARM1 regulates NAD(+) cleavage activity to inhibit mitochondrial respiration. (2018)
  • 著者名/発表者名: Murata H, Khine CC, Nishikawa A, Yamamoto KI, Kinoshita R, Sakaguchi M.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 293 号: 49 ページ: 18933-18943
  • DOI: 10.1074/jbc.ra118.004578
  • 査読あり
• [雑誌論文] Newly developed anti-S100A8/A9 monoclonal antibody efficiently prevents lung tropic cancer metastasis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita R, Sato H, Yamauchi A, Takahashi Y, Inoue Y, Sumardika IW, Chen Y, Tomonobu N, Araki K, Shien K, Tomida S, Torigoe H, Namba K, Kurihara E, Ogoshi Y, Murata H, Yamamoto KI, Futami J, Putranto EW, Ruma IMW, Yamamoto H, Soh J, Hibino T, Nishibori M, Kondo E, Toyooka S, Sakaguchi M.
  • 雑誌名: Int J Cancer. 巻: 印刷中 号: 2 ページ: 569-575
  • DOI: 10.1002/ijc.31982
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] ｂ-1,3-galactosyl-O-glycosyl-glycoprotein ｂ-1,6-N-acetylglucosaminyltransferase 3 Increases MCAM Stability, Which Enhances S100A8/A9-Mediated Cancer Motility. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sumardika I Wayan、Youyi Chen、Kondo Eisaku、Inoue Yusuke、Ruma I Made Winarsa、Murata Hitoshi、Kinoshita Rie、Yamamoto Ken-Ichi、Tomida Shuta、Shien Kazuhiko、Satoh Hiroki、Yamauchi Akira、Futami Junichiro、Putranto Endy Widya、Hibino Toshihiko、Toyooka Shinichi、Nishibori Masahiro、Sakaguchi Masakiyo
  • 雑誌名: Oncology Reserch 巻: in press 号: 3 ページ: 431-444
  • DOI: 10.3727/096504017x15031557924123
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Novel therapeutic approach based on S100A8/A9-mediated organ tropic cancer metastasis (2019)
  • 著者名/発表者名: 木下理恵、友信奈保子、山内明、枝園和彦、富田秀太、豊岡伸一、近藤英作、阪口政清
  • 学会等名: 日本癌学会
• [学会発表] Development of exSSSRs(extracellular S100 soil sensor receptors)-Fc fusion proteins and S100A8/A9 antibody for suppression of cancer metastasis (2019)
  • 著者名/発表者名: Rie Kinoshita, Hiroki Sato, Akira Yamauchi, Yuta Takahashi, Yusuke Inoue, I Wayan Sumardika, Youyi Chen, Nahoko Tomonobu, Kota Araki, Junichiro Futami, Endy Widya Putranto, I.Made Winarsa Ruma, Hiromasa Yamamoto, Junichi Soh, Toshihiko Hibino, Masahiro Nishibori, Eisaku Kondo, Shinichi Toyooka, Masakiyo Sakaguchi
  • 学会等名: 第9回International DAMPs and Alarmins Symposium (9th iDEAs)
  • 国際学会
• [学会発表] Development of a novel S100A8/A9 neutralizing monoclonal antibody for suppression of cancer metastasis (2018)
  • 著者名/発表者名: 木下理恵、山内明、枝園和彦、富田秀太、豊岡伸一、近藤英作、阪口政清
  • 学会等名: 日本癌学会
• [学会発表] 抗がん抗原抗体で腫瘍免疫応答をモニタリングするMUSCAT-Assay (2018)
  • 著者名/発表者名: 二見淳一郎、本荘知子、吉岡実咲、勝河祐希、Hannaneh Ahmadi、木下理恵、藤枝奈緒、垣見和宏
  • 学会等名: 日本がん免疫学会