SOD1の細胞内構造変化ダイナミクスとその破綻によるALS発症機構の解明

• 研究課題/領域番号: 18K15358
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分51030:病態神経科学関連
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 藤澤 貴央 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 助教 (50636644)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2019年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2018年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
• キーワード: ALS / SOD1 / 亜鉛

研究成果の概要

筋萎縮性側索硬化症（Amyotrophic Lateral Sclerosis ; ALS）は治療法のない神経変性疾患であり、一刻も早い創薬基盤の開発が望まれている。家族性ALSの原因遺伝子の一つであるSOD1は、遺伝子変異により構造変化を起こして細胞毒性を発揮する。これまでに我々は野生型SOD1もストレス状況下では変異型様構造をとることを見出していたが、その詳細な分子機構やALSへの関与は不明であった。本研究では、変異型様SOD1に着目し、細胞内局在・結合因子探索・翻訳後修飾・分解系といった網羅的基礎研究を行うことにより、ストレス条件下でSOD1が構造変化する分子基盤を明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

変異型SOD1がALSの原因になることはよく知られているが、ストレス条件下で変異型様に構造が変化した野生型SOD1のALSへの関与ついては不明な点が多い。本研究で明らかにした野生型SOD1の構造変化の分子基盤に関する基礎的知見は、SOD1遺伝子変異によらない家族性ALSおよび孤発性ALSにおけるSOD1の病態生理学的意義の解明や創薬ターゲットの発見につながると期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Elevated placental histone H3K4 methylation via upregulated histone methyltransferases SETD1A and SMYD3 in preeclampsia and its possible involvement in hypoxia-induced pathophysiological process. (2021)
  • 著者名/発表者名: H. Matsui, T. Iriyama, S. Sayama, N. Inaoka, K. Suzuki, M. Yoshikawa, M. Ichinose, K. Sone, K. Kumasawa, T. Nagamatsu, T. Fujisawa, I. Naguro, H. Ichijo, T. Fujii, Y. Osuga
  • 雑誌名: Placenta 巻: 115 ページ: 60-69
  • DOI: 10.1016/j.placenta.2021.09.009
  • 査読あり
• [雑誌論文] The mitochondrial protein PGAM5 suppresses energy consumption in brown adipocytes by repressing expression of uncoupling protein 1. (2020)
  • 著者名/発表者名: Sugawara, S., Kanamaru, Y., Sekine, S., Maekawa, L., Takahashi, A., Yamamoto, T., Watanabe, K., Fujisawa, T., Hattori, K. and Ichijo, H.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 295 号: 17 ページ: 5588-5601
  • DOI: 10.1074/jbc.ra119.011508
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genome-wide siRNA screening reveals that DCAF4-mediated ubiquitination of optineurin stimulates autophagic degradation of Cu/Zn superoxide dismutase. (2020)
  • 著者名/発表者名: Homma, K., Takahashi, H., Tsuburaya, N., Naguro, I., Fujisawa, T. and Ichijo, H.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 295 号: 10 ページ: 3148-3158
  • DOI: 10.1074/jbc.ra119.010239
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Interactome Rewiring Following Pharmacological Targeting of BET Bromodomains (2019)
  • 著者名/発表者名: Lambert JP, Picaud S, Fujisawa T, Hou H, Savitsky P, Uuskula-Reimand L, Gupta GD, Abdouni H, Lin ZY, Tucholska M, Knight JDR, Gonzalez-Badillo B, St-Denis N, Newman JA, Stucki M, Pelletier L, Bandeira N, Wilson MD, Filippakopoulos P, Gingras AC
  • 雑誌名: Molecular Cell 巻: 73 号: 3 ページ: 1-18
  • DOI: 10.1016/j.molcel.2018.11.006
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A small-molecule inhibitor of SOD1-Derlin-1 interaction ameliorates pathology in an ALS mouse model (2018)
  • 著者名/発表者名: Tsuburaya, N., Homma, K., Higuchi, T., Balia, A., Yamakoshi, H., Shibata, N., Nakamura, S., Nakagawa, H., Ikeda, S., Umezawa, N., Kato, N., Yokoshima, S., Shibuya, M., Shimonishi, M., Kojima, H., Okabe, T., Nagano, T., Naguro, I., Imamura, K., Inoue, H., Fujisawa, T., and Ichijo, H.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 9 号: 1 ページ: 2668-2668
  • DOI: 10.1038/s41467-018-05127-2
  • NAID: 120006546002
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 亜鉛欠乏依存的なヒストンH3K14ac減弱メカニズムの解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 藤澤貴央, 一條秀憲
  • 学会等名: 第94回日本生化学会大会
• [学会発表] 亜鉛欠乏下における H3K14ac 認識タンパク質の機能解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 竹中哲, 藤澤貴央, 一條秀憲
  • 学会等名: 第94回日本生化学会大会
• [学会発表] 亜鉛欠乏刺激下におけるSOD1の新規結合因子からALSの病態分子機構に迫る (2021)
  • 著者名/発表者名: 田中志和, 藤澤貴央, 一條秀憲
  • 学会等名: 第94回日本生化学会大会
• [学会発表] 亜鉛欠乏依存的なヒストンH3K14ac減弱メカニズムの解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 藤澤貴央, 一條秀憲
  • 学会等名: 第44回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 亜鉛欠乏刺激下におけるSOD1の新規結合因子からALSの病態分子機構に迫る (2021)
  • 著者名/発表者名: 田中志和, 藤澤貴央, 一條秀憲
  • 学会等名: 第44回日本分子生物学会年会
• [学会発表] MEK-ERK経路は亜鉛欠乏ストレス依存的なSOD1の構造変化を制御する (2020)
  • 著者名/発表者名: 藤澤貴央, 竹中哲, 坪田充司, 一條秀憲
  • 学会等名: 第93回日本生化学会大会
• [学会発表] 栄養飢餓状態におけるMBD3の発現量低下とその生理的意義の解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 若月大晃, 藤澤貴央, 一條秀憲
  • 学会等名: 第93回日本生化学会大会
• [学会発表] MEK-ERK経路は亜鉛欠乏ストレス依存的なSOD1の構造変化を制御する (2020)
  • 著者名/発表者名: 竹中哲, 藤澤貴央, 坪田充司, 一條秀憲
  • 学会等名: 第43回日本分子生物学会
• [学会発表] Analysis of Quality Control Autophagy of Aberrant ER Membrane Proteins Using a Novel Model Substrate (2019)
  • 著者名/発表者名: Hayashi, Y., Fujisawa,T., Ichijo, H.
  • 学会等名: Gordon Research Conference -Stress Proteins in Growth, Development and Disease-
  • 国際学会
• [学会発表] Molecular mechanism of zinc deficiency-induced structural change of SOD1 explored by a genome-wide siRNA screen (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsubota, A., Fujisawa, T., Ichijo, H.
  • 学会等名: ISZB2019
  • 国際学会
• [学会発表] 新規モデル基質を用いた小胞体における不良膜タンパク質のオートファジー分解機構の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 林裕輝, 藤澤貴央, 一條秀憲
  • 学会等名: 第92回日本生化学会大会
• [学会発表] ゲノムワイドsiRNAスクリーニングによる亜鉛欠乏依存的なSOD1構造変化制御機構の解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 坪田充司, 藤澤貴央, 一條秀憲
  • 学会等名: 第92回日本生化学会大会
• [学会発表] 筋萎縮性側索硬化症で見られるSOD1遺伝子変異の毒性発揮機構の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 田淵璃子, 藤澤貴央, 一條秀憲
  • 学会等名: 第92回日本生化学会大会
• [学会発表] 小胞体における膜タンパク質の品質管理機構としての選択的オートファジー (2019)
  • 著者名/発表者名: 林裕輝, 藤澤貴央, 一條秀憲
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 筋萎縮性側索硬化症を引き起こすSOD1遺伝子変異に共通する構造変化 (2019)
  • 著者名/発表者名: 田淵璃子, 藤澤貴央, 一條秀憲
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 亜鉛欠乏依存的に構造変化したSOD1の機能解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 前川リラ, 竹中哲, 坪田充司, 藤澤貴央, 一條秀憲
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] SOD1-Derlin-1結合を標的とした低分子化合物によるALS病態モデルの改善 (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤澤貴央、圓谷奈保美、本間謙吾、一條秀憲
  • 学会等名: 第91回日本生化学会大会