運動ニューロン疾患における神経回路障害の分子メカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 18K15361
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分51030:病態神経科学関連
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 飯田 円 名古屋大学, 医学系研究科, 学振特別研究員(RPD) (40815437)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2019年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2018年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 球脊髄性筋萎縮症 / Srcシグナル異常 / Src阻害薬 / SBMA / Cre-loxPシステム / Srcシグナル / アンドロゲン受容体 / 後根神経節 / 感覚ニューロン / 運動ニューロンネットワーク変性

研究成果の概要

球脊髄性筋萎縮症（SBMA）は緩徐進行性の神経筋疾患あり、根本的な治療法はない。我々はSBMAマウスモデルの脊髄と骨格筋を用いて網羅的シグナル解析を行い、発症前からSrcシグナルが活性化していることを見出した。本研究ではSBMA患者の脊髄と骨格筋においてもSrcシグナルが活性化していることを明らかにした。またSrc阻害薬がSBMAマウスモデルにおける病態の進行を抑止することを示し、Srcの下流分子であるp130Casが重要な役割を果たしていることを見出した。さらにSBMAにおいてSrcのリン酸化が上昇する機序として、アンドロゲン受容体とSrcの結合が重要であることを示した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

Src阻害薬はSBMAの新規治療薬として有望であると考えられた。Srcは様々な癌で活性化し癌の進行や転移に関連することが知られており、Src阻害薬の中には癌の治療薬として臨床応用されている薬剤もしくは治験中の薬剤が複数存在する。本研究は神経筋疾患と癌の共通項を見出し、Src阻害薬が神経難病や癌の治療薬となりうる新たな可能性を示唆した。

研究成果

• [雑誌論文] Src inhibition attenuates polyglutamine-mediated neuromuscular degeneration in spinal and bulbar muscular atrophy (2019)
  • 著者名/発表者名: Iida Madoka、Sahashi Kentaro、Kondo Naohide、Nakatsuji Hideaki、Tohnai Genki、Tsutsumi Yutaka、Noda Seiya、Murakami Ayuka、Onodera Kazunari、Okada Yohei、Nakatochi Masahiro、Tsukagoshi Okabe Yuka、Shimizu Shinobu、Mizuno Masaaki、Adachi Hiroaki、Okano Hideyuki、Sobue Gen、Katsuno Masahisa
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 10 号: 1 ページ: 4262-4262
  • DOI: 10.1038/s41467-019-12282-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] DNA methylation inhibitor attenuates polyglutamine-induced neurodegeneration by regulating Hes5 (2019)
  • 著者名/発表者名: Kondo N, Tohnai G, Sahashi K, Iida M, Kataoka M, Nakatsuji H, Tsutsumi Y, Hashizume A, Adachi H, Koike H, Shinjo K, Kondo Y, Sobue G, Katsuno M.
  • 雑誌名: EMBO Mol Med 巻: none 号: 5
  • DOI: 10.15252/emmm.201708547
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Elevated serum creatine kinase in the early stage of sporadic amyotrophic lateral sclerosis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ito D, Hashizume A, Hijikata Y, Yamada S, Iguchi Y, Iida M, Kishimoto Y, Moriyoshi H, Hirakawa A, Katsuno M.
  • 雑誌名: J Neurol. 巻: 266 号: 12 ページ: 2952-2961
  • DOI: 10.1007/s00415-019-09507-6
  • NAID: 120006786260
  • 査読あり
• [学会発表] Src inhibition attenuates polyglutamine-mediated neuromuscular degeneration in spinal and bulbar muscular atrophy (2019)
  • 著者名/発表者名: Madoka Iida, Kentaro Sahashi, Naohide Kondo, Hideaki Nakatsuji, Genki Tohnai, Masahisa Katsuno
  • 学会等名: 第42回日本神経科学大会
• [学会発表] Molecular mechanisms of neuromuscular degeneration in spinal and bulbar muscular atrophy (2019)
  • 著者名/発表者名: Madoka Iida
  • 学会等名: 第60回日本神経学会学術大会
• [学会発表] Src inhibition attenuates polyglutamine-mediated neuromuscular degeneration in spinal and bulbar muscular atrophy (2019)
  • 著者名/発表者名: Madoka Iida, Kentaro Sahashi, Naohide Kondo, Hideaki Nakatsuji, Genki Tohnai, Masahisa Katsuno
  • 学会等名: 第60回日本神経学会学術大会
• [学会発表] Src inhibition attenuates polyglutamine-mediated neuromuscular degeneration in spinal and bulbar muscular atrophy (2019)
  • 著者名/発表者名: Madoka Iida, Kentaro Sahashi, Naohide Kondo, Hideaki Nakatsuji, Genki Tohnai, Gen Sobue, Masahisa Katsuno
  • 学会等名: AMED-MRCシンポジウム
  • 国際学会
• [学会発表] Development of the therapeutics targeting the spatiotemporal dysregulation of signaling pathways in spinal and bulbar muscular atrophy (2018)
  • 著者名/発表者名: Madoka Iida, Kentaro Sahashi, Naohide Kondo, Hideaki Nakatsuji, Genki Tohnai, Yutaka Tsutsumi, Masahisa Katsuno
  • 学会等名: 第59回日本神経学会学術大会
• [学会発表] Development of the therapeutics targeting the spatiotemporal dysregulation of signaling pathways in spinal and bulbar muscular atrophy (2018)
  • 著者名/発表者名: Madoka Iida, Kentaro Sahashi, Naohide Kondo, Hideaki Nakatsuji, Genki Tohnai, Yutaka Tsutsumi, Masahisa Katsuno
  • 学会等名: 第41回日本神経科学大会