糖鎖によるオートファジー中断機構を狙った損傷神経新規治療法の基盤研究

• 研究課題/領域番号: 18K15363
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分51030:病態神経科学関連
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 尾崎 智也 名古屋大学, 医学系研究科, 特任助教 (40710588)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2019年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2018年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 軸索損傷 / dystrophic endball / コンドロイチン硫酸 / オートファジー中断 / cortactin / 神経損傷 / コンドロイチン硫酸プロテオグリカン / オートファジー / コータクチン / 軸索再生 / 糖鎖

研究成果の概要

本研究は、損傷した神経軸索の病態であるdystrophic endballについて、その形成メカニズムの一端であるCS/PTPRσ-cortactin-autophagy中断という細胞内経路の存在と機能を実証した。
dystrophic endballを培養し解析したところ、(i)dystrophic endballではcortactinのリン酸化が抑制されていることが観察された。またgrowth coneにおいて、(ii)cortactin遺伝子のノックダウンがdystrophic endballの表現型を惹起した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究では、dystrophic endball形成を担うCS/PTPRσ-cortactin-autophagy中断という細胞内経路の存在と機能を実証した。本研究は、100年近く前にCajalが残した謎を解き明かし、神経科学分野、糖鎖研究および受容体型phasphataseの研究分野にインパクト与えた。また本研究が見出した、損傷神経の軸索末端部でのCS/PTPRσ-cortactin-autophagy中断という細胞内イベントは、脊髄損傷など神経損傷に対する新規の治療点を提案するものである。今後は新たに見出せた治療点候補について、理解を深め、動物実験での評価に移っていく予定である。

研究成果

• [国際共同研究] Academia Sinica(台湾)
• [国際共同研究] 台湾中央研究院(中国)
• [雑誌論文] Glycan sulfation patterns define autophagy flux at axon tip via PTPRσ-cortactin axis (2019)
  • 著者名/発表者名: Kazuma Sakamoto, Tomoya Ozaki, Yen-Chun Ko, Cheng-Fang Tsai, Yuanhao Gong, Masayoshi Morozumi, Yoshimoto Ishikawa, Kenji Uchimura, Satomi Nadanaka, Hiroshi Kitagawa, Medel Manuel L. Zulueta, Anandaraju Bandaru, Jun-ichi Tamura, Shang-Cheng Hung, and Kenji Kadomatsu
  • 雑誌名: Nat. Chem. Biol. 巻: 15 号: 7 ページ: 699-699
  • DOI: 10.1038/s41589-019-0274-x
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] A glycan disrupts autophagy flux and inhibits axon regrowth via PTPRσ-cortactin axis (2020)
  • 著者名/発表者名: Tomoya Ozaki, KazumaSakamoto, YuanhaoGong,Kenji Kadomatsu
  • 学会等名: 第1回CIBoGリトリート（第12回NAGOYAグローバルリトリート）
  • 国際学会
• [学会発表] Chondroitin sulfate disrupts autophagy and inhibits axon regeneration via PTPR σ cortactin axis (2019)
  • 著者名/発表者名: 尾崎智也，坂元一真，Gong Yuanhao，門松健治
  • 学会等名: 第83回日本生化学会中部支部例会
• [学会発表] Chondroitin sulfate disrupts autophagy flux and inhibits axon regrowth via PTPRσ-cortactin axis (2019)
  • 著者名/発表者名: 尾崎智也，坂元一真，Gong Yuanhao，門松健治
  • 学会等名: 第9回 名古屋大学医学系研究科・生理学研究所合同シンポジウム
• [学会発表] コンドロイチン硫酸が引き起こすオートファジー中断と軸索再生不全 (2018)
  • 著者名/発表者名: 尾崎智也、坂元一真、Yuanhao Gong、門松健治
  • 学会等名: 第41回日本神経科学大会
• [学会発表] Chondroitin sulfate disrupts autophagy and inhibits axon regeneration after neuronal injury (2018)
  • 著者名/発表者名: 尾崎智也、坂元一真、Yuanhao Gong、門松健治
  • 学会等名: 第48回北米神経科学大会
  • 国際学会