骨格筋型ミオシン軽鎖キナーゼをターゲットとした新規筋弛緩薬の開発

• 研究課題/領域番号: 18K15366
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分51030:病態神経科学関連
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 大矢 良平 大阪大学, 医学部附属病院, 医員 (50728053)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2018年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 骨格筋型ミオシン軽鎖キナーゼ / 化合物スクリーニング / 酵素活性測定 / 筋萎縮性側索硬化症 / 神経筋疾患 / 筋痙縮 / ミオシン調節軽鎖 / 筋弛緩薬

研究成果の概要

骨格筋特異的ミオシン軽鎖キナーゼ（skMLCK）によるミオシン制御軽鎖のリン酸化は骨格筋の収縮を修飾する重要な分子機構であり、skMLCKの作用を調整することで筋収縮力増加もしくは減少作用があると考えられる。本研究では東京大学低分子化合物フルライブラリを用い、数十の阻害薬と12の活性化剤の発見した。またSODマウス（家族性筋萎縮性側索硬化症モデルマウス）に、AAV6を用いてskMLCKの遺伝子導入を行い筋収縮力の増加を確認することに成功した。特に強縮刺激時には大きな筋収縮力増強効果を見ることができた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

筋収縮力に異常をきたす疾患は多く存在する。脳梗塞後の痙縮では筋収縮の亢進が、神経筋疾患では低下がみられるが、それらには有効な治療薬が存在しない。本研究では、skMLCKの作用を活性化、もしくは阻害することでこれらの疾患の治療につながる可能性が示唆された。また治療薬を開発するうえで活性化剤、阻害剤の候補となる低分子化合物の同定に成功した。これらの化合物の解析を進めることで新規治療薬の開発へとつながると考えられる。