封入体筋炎治療への架け橋となる新規モデルマウスの開発

• 研究課題/領域番号: 18K15370
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分51030:病態神経科学関連
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 俵 望 熊本大学, 病院, 非常勤診療医師 (00802109)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2018年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 孤発性封入体筋炎 / 抗cN1A抗体 / 自己免疫機序 / 蛋白分解機構 / 封入体筋炎

研究成果の概要

孤発性封入体筋炎（sIBM）は高齢発症の難治性筋疾患である。近年患者血清中に自己抗体「抗cN1A抗体」が同定され、病態解明の端緒と期待されている。本研究ではcN1Aペプチドの能動免疫マウスを開発し、治療法開発を目指した。3種類のcN1Aペプチドをマウスに能動免疫し、臨床病理学的に解析した。cN1Aペプチド接種群において、抗cN1A抗体が検出され、体重が減少し、運動機能が低下した。またペプチド接種群で内在核線維の増加、CD8陽性リンパ球の浸潤がみられ、p62やLC3-IIの発現が亢進した。本マウスは、sIBMに類似する臨床病理学的特徴を再現し、病態解明および治療法探索の有用なツールとなる。

研究成果の学術的意義や社会的意義

我々はsIBMに検出される自己抗体の標的抗原を免疫するマウスを作成し、自己免疫的病態と蛋白分解経路異常との関連性を解明し、本疾患の病態を模した初めてのモデルマウスを確立した。同時に有効な治療法のないsIBMの治療法開発のツールとなり、マウス血清中の本抗体の病原性を再度抗体移入実験によって検証し、抗体除去治療研究も行うことが可能となる。さらにcN1A特異的なT細胞やB細胞を増殖、活性化させ野生型マウスに移入することでcN1A特異的リンパ球の病原性についても検証できる。これらの液性免疫因子および細胞性免疫因子の病原性を深く検証することで、疾患特異的な治療法開発を行うことが可能となる。

研究成果

• [雑誌論文] A comprehensive analysis of the clinical characteristics and laboratory features in 179 patients with autoimmune autonomic ganglionopathy. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakane S, Mukaino A, Higuchi O, Yasuhiro M, Takamatsu K, Yamakawa M, Watari M, Tawara N, Nakahara KI, Kawakami A, Matsuo H, Ando Y.
  • 雑誌名: J Autoimmun. 巻: 108 ページ: 102403-102403
  • DOI: 10.1016/j.jaut.2020.102403
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mitochondrial localization of PABPN1 in oculopharyngeal muscular dystrophy. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsukasa Doki, Satoshi Yamashita, Fan-Yan Wei, Kentaro Hara, Takahiro Yamamoto, Ziwei Zhang, Xiao Zhang, Nozomu Tawara, Hirotake Hino, Eiichiro Uyama, Takashi Kurashige, Hirofumi Maruyama, Kazuhito Tomizawa, Yukio Ando.
  • 雑誌名: Laboratory Investigation 巻: 印刷中 号: 11 ページ: 1728-1740
  • DOI: 10.1038/s41374-019-0243-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A mutant MATR3 mouse model to explain multisystem proteinopathy (2019)
  • 著者名/発表者名: Zhang Xiao、Yamashita Satoshi、Hara Kentaro、Doki Tsukasa、Tawara Nozomu、Ikeda Tokunori、Misumi Yohei、Zhang Ziwei、Matsuo Yoshimasa、Nagai Makiko、Kurashige Takashi、Maruyama Hirofumi、Ando Yukio
  • 雑誌名: The Journal of Pathology 巻: 249 号: 2 ページ: 182-192
  • DOI: 10.1002/path.5289
  • 査読あり
• [雑誌論文] CYLD dysregulation in pathogenesis of sporadic inclusion body myositis (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamashita Satoshi、Matsuo Yoshimasa、Tawara Nozomu、Hara Kentaro、Yamamoto Masanori、Nishikami Tomo、Kawakami Kensuke、Zhang Xiao、Zhang Ziwei、Doki Tsukasa、Ando Yukio
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 11606-11606
  • DOI: 10.1038/s41598-019-48115-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Muscle pathology of hereditary motor and sensory neuropathy with proximal dominant involvement with TFG mutation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamashita S, Kimura E, Zhang Z, Tawara N, Hara K, Yoshimura Akiko, Takashima Hiroshi, Ando Y.
  • 雑誌名: Muscle Nerve. 巻: 60 号: 6 ページ: 739-744
  • DOI: 10.1002/mus.26683
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] RNA sequencing solved the most common but unrecognized NEB pathogenic variant in Japanese nemaline myopathy (2018)
  • 著者名/発表者名: Hamanaka Kohei、Miyatake Satoko、Koshimizu Eriko、Matsumoto Naomichi、et al.
  • 雑誌名: Genetics in Medicine 巻: - 号: 7 ページ: 1629-1638
  • DOI: 10.1038/s41436-018-0360-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Determination of cN1A Autoantibodies by Cell-Based Immunofluorescence Cytochemistry (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamashita Satoshi、Tawara Nozomu
  • 雑誌名: Methods Mol. Biol. 巻: - ページ: 89-94
  • DOI: 10.1007/978-1-4939-8949-2_7
  • ISBN: 9781493989485, 9781493989492
  • 査読あり
• [雑誌論文] Muscle-dominant wild-type TDP-43 expression induces myopathological changes featuring tubular aggregates and TDP-43-positive inclusions (2018)
  • 著者名/発表者名: Tawara Nozomu、Yamashita Satoshi、Kawakami Kensuke、Kurashige Takashi、Zhang Ziwei、Tasaki Masayoshi、Yamamoto Yasuhiro、Nishikami Tomo、Doki Tsukasa、Zhang Xiao、Matsuo Yoshimasa、Kimura En、Tawara Akie、Maeda Yasushi、Hauschka Stephen D.、Maruyama Hirofumi、Ando Yukio
  • 雑誌名: Experimental Neurology 巻: 309 ページ: 169-180
  • DOI: 10.1016/j.expneurol.2018.08.006
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] CSF TACI and BAFF levels in patients with primary CNS lymphoma as novel diagnostic biomarkers. (2018)
  • 著者名/発表者名: Mizutani H, Nakane S, Ikeda T, Nakamura H, Takamatsu K, Makino K, Tawara N, Mukaino A, Watari M, Matsui H, Mukasa A, Ando Y
  • 雑誌名: Annals of clinical and translational neurology 巻: 5 号: 12 ページ: 1611-1616
  • DOI: 10.1002/acn3.668
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Active immunization mouse model of sporadic inclusion body myositis (2019)
  • 著者名/発表者名: Tawara Nozomu、Zhang Ziwei、Yamashita Satoshi、Hara Kentaro、Zhang Xiao、Doki Tsukasa、Nakane Shunya、Ando Yukio
  • 学会等名: 24th International Congress of the World Muscle Society
  • 国際学会
• [学会発表] Clinicopathological features of sporadic inclusion body myositis with anti- cytosolic 5'-nucleotidase 1A autoantibodies (2019)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Yamashita, Nozomu Tawara, Tokunori Ikeda, Kentaro Hara, Ziwei Zhang, Xiao Zhang, Tsukasa Doki, Yukio Ando
  • 学会等名: 24th International Congress of the World Muscle Society
  • 国際学会
• [学会発表] Possible efficacy of rapamycin on myodegeneration in VCPDM mouse model. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kentaro Hara, Satoshi Yamashita, Xiao Zhang, Nozomu Tawara, Tsukasa Doki, Ziwei Zhang, Yoshimasa Matsuo, Yukio Ando
  • 学会等名: 24th International Congress of the World Muscle Society
  • 国際学会
• [学会発表] Development and comparison of two possible mouse models of inclusion body myositis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Yamashita, Nozomu Tawara, Ziwei Zhang, Kensuke Kawakami, Tsukasa Doki, Xiao Zhang, En Kimura, Akie Tawara, Yukio Ando
  • 学会等名: 第60回日本神経学会総会
• [学会発表] Rapamycin treatment reduced protein aggregates in the myofibers of the mutant MATR3 transgenic mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kentaro Hara, Satoshi Yamashita, Xiao Zhang, Nozomu Tawara, Tsukasa Doki, Ziwei Zhang, Yoshimasa Matsuo, Yukio Ando
  • 学会等名: 第60回日本神経学会総会
• [学会発表] Remudy登録項目案に基づいた当院眼咽頭型筋ジストロフィー症例の解析. (2019)
  • 著者名/発表者名: 山下 賢、道鬼 つかさ、俵 望、原 健太朗、安東 由喜雄、中村 治雅、小牧 宏文
  • 学会等名: 第5回日本筋学会学術集会
• [学会発表] 一目でわかる筋病理-筋疾患を正しく診断するために- (2019)
  • 著者名/発表者名: 山下 賢、原 健太朗、俵 望
  • 学会等名: 第37回日本神経治療学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] オートファジー促進薬を用いた多系統蛋白質症治療の可能性. (2019)
  • 著者名/発表者名: 山下 賢、原 健太朗、俵 望、田中 つかさ、安東 由喜雄
  • 学会等名: 第37回日本神経治療学会学術集会
• [学会発表] Clinical differences between sporadic inclusion body myositis with and without intramuscular amyloid-like deposits. (2018)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Yamashita, Tokunori Ikeda, Nozomu Tawara, Xiao Zhang, Tsukasa Doki, Yoshimasa Matsuo, Ziwei Zhang, Kentaro Hara, Yukio Ando.
  • 学会等名: The XVI International Symposium on Amyloidosis
• [学会発表] Intramyofiber amyloid deposits of transgenic mice overexpressing mutant Matrin 3 are involved in the pathogenesis of Vocal Cord Pharyngeal Distal Myopathy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kentaro Hara, Satoshi Yamashita, Xiao Zhang, Nozomu Tawara, Tsukasa Doki, Ziwei Zhang, Yoshimasa Matsuo, Makiko Nagai, Yukio Ando.
  • 学会等名: The XVI International Symposium on Amyloidosis
• [学会発表] Clinical characteristics of sporadic inclusion body myositis with anti-NT5C1A antibodies. (2018)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Yamashita, Nozomu Tawara, Tokunori Ikeda, Xiao Zhang, Tsukasa Doki, Yoshimasa Matsuo, Ziwei Zhang, Kentaro Hara, Yukio Ando.
  • 学会等名: 第59回日本神経学会総会
• [学会発表] Generation of novel active immunization model of sporadic inclusion body myositis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nozomu Tawara, Satoshi Yamashita, Ziwei Zhang, Xiao Zhang, Kentaro Hara, Tsukasa Doki, Yoshimasa Matsuo, Shunya Nakane, Yukio Ando.
  • 学会等名: 第59回日本神経学会総会
• [学会発表] Overexpression of mutant MATR3 recapitulates clinicopathological features of VCPDM and ALS in mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Xiao Zhang, Satoshi Yamashita, Nozomu Tawara, Tsukasa Doki, Kentaro Hara, Ziwei Zhang, Yukio Ando.
  • 学会等名: 第59回日本神経学会総会
• [学会発表] Similarity of pathological features between patients with VCPDM and mice injected with AAV vectors. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kentaro Hara, Xiao Zhang, Satoshi Yamashita, Nozomu Tawara, Tsukasa Doki, Ziwei Zhang, Yukio Ando.
  • 学会等名: 第59回日本神経学会総会
• [学会発表] The relationship between myofiber necrosis and CD59 levels in immune mediated necrotizing myopathy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ziwei Zhang, Satoshi Yamashita, Nozomu Tawara, Tsukasa Doki, Xiao Zhang, Kentaro Hara, Yukio Ando.
  • 学会等名: 第59回日本神経学会総会