不明熱患者に対するリキッド・バイオプシーを用いた悪性リンパ腫診断の確立

• 研究課題/領域番号: 18K15402
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分52010:内科学一般関連
• 研究機関: 藤田医科大学
• 研究代表者: 岡本 晃直 藤田医科大学, 医学部, 講師 (80775049)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2018年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: Liquid biopsy / Oncology / cell free DNA / Lymphoma / liquid biopsy / droplet digital PCR / Droplet digital PCR / NGS / リキッドバイオプシー / 悪性リンパ腫 / リキッド・バイオプシー / 不明熱

研究成果の概要

診断困難なリンパ腫は、不明熱の原因疾患として極めて大きな集団である。我々は血漿中の細胞遊離DNA(cfDNA)に着目し、droplet digital PCR、次世代シーケンサーを利用するLiquid biopsyにより、血管内大細胞型B細胞リンパ腫に特異的なMYD88、CD79bの変異、B細胞/T細胞受容体遺伝子再構成及び、網羅的遺伝子変異を解析することで高精度に診断できる方法を見いだした。現在この方法の実臨床における精度、有効性を検証するために、新たに前向き多施設共同臨床研究「LILY4 STUDY(UMIN000040061)」を開始ししている。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究により、診断困難なリンパ腫を採血のみで診断で診断および、診断補助ができる可能性が高まった。その結果、不明熱により、原因不明で亡くなる患者さんが減少する可能性がある。
また、本研究が確立した検査は、感度・特異度ともに極めて高い。その結果、リンパ腫外の疾患の可能性が相対的に高まるため、主として膠原病などのリンパ腫外の患者に対する治療方針の決定にも極めて有用である。
また、高齢者、中枢、腹腔内病変など、手術が困難である患者に対しても応用できる可能性が示唆される。

研究成果

• [雑誌論文] Frequent genetic alterations in immune checkpoint-related genes in intravascular large B-cell lymphoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Shimada Kazuyuki、Yoshida Kenichi、Suzuki Yasuhiro、Iriyama Chisako、Inoue Yoshikage、Sanada Masashi、Kataoka Keisuke、Yuge Masaaki、Takagi Yusuke、Kusumoto Shigeru、Masaki Yasufumi、Ito Takahiko、Inagaki Yuichiro、Okamoto Akinao、Kuwatsuka Yachiyo、Nakatochi Masahiro、Shimada Satoko、Miyoshi Hiroaki et al.
  • 雑誌名: Blood 巻: 137 号: 11 ページ: 1491-1502
  • DOI: 10.1182/blood.2020007245
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Truncated RUNX1 generated from the fusion of RUNX1 to antisense GRIK2 via a cryptic chromosome translocation enhances sensitivity to granulocyte colony-stimulating factor (2020)
  • 著者名/発表者名: Abe A, Yamamoto Y, Katsumi A, Yamamoto H, Okamoto A, Inaguma Y, Iriyama C, Tokuda M, Okamoto M, Emi N, Tomita A.
  • 雑誌名: Cytogenetic and Genome Research 巻: - 号: 5 ページ: 255-263
  • DOI: 10.1159/000508012
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] D-Index-Guided Early Antifungal Therapy Versus Empiric Antifungal Therapy for Persistent Febrile Neutropenia: A Randomized Controlled Noninferiority Trial. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kanda Y1, Kimura S, Iino M, Fukuda T, Sakaida E, Oyake T, Yamaguchi H, Fujiwara SI, Jo Y, Okamoto A, Fujita H, Takamatsu Y, Saburi Y, Matsumura I, Yamanouchi J, Shiratori S, Gotoh M, Nakamura S, Tamura K
  • 雑誌名: J Clin Oncol. 巻: Epub 号: 8 ページ: 815-822
  • DOI: 10.1200/jco.19.01916
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Epstein-Barr virus (EBV)-positive diffuse large B-cell lymphoma arising in patient with a history of EBV-positive mucocutaneous ulcer and EBV-positive nodal polymorphous B-lymphoproliferative disorder (2019)
  • 著者名/発表者名: Daroontum T, Kohno K, Inaguma Y, Okamoto A, Okamoto M, Kimura Y, Nagahama M, Sakakibara A, Satou A, Nakamura S
  • 雑誌名: Pathology International 巻: 69 号: 1 ページ: 37-41
  • DOI: 10.1111/pin.12738
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Role of exosomes as a proinflammatory mediator in the development of EBV-associated lymphoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Higuchi H, Yamakawa N, Imadome KI, Yahata T, Kotaki R, Ogata J, Kakizaki M, Fujita K, Lu J, Yokoyama K, Okuyama K, Sato A, Takamatsu M, Kurosaki N, Alba SM, Azhim A, Horie R, Watanabe T, Kitamura T, Ando K, Kashiwagi T, Matsui T, Okamoto A, Handa H, Kuroda M, Nakamura N, Kotani A.
  • 雑誌名: Blood 巻: 131 号: 23 ページ: 2552-2567
  • DOI: 10.1182/blood-2017-07-794529
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Rearrangement of VPS13B, a causative gene of Cohen syndrome, in a case of RUNX1-RUNX1T1 leukemia with t(8;12;21). (2017)
  • 著者名/発表者名: Abe A, Yamamoto Y, Katsumi A, Okamoto A, Tokuda M, Inaguma Y, Yamamoto K, Yanada M, Kanie T, Tomita A, Akatsuka Y, Okamoto M, Kameyama T, Mayeda A, Emi N.
  • 雑誌名: Int J Hematol. 巻: - 号: 2 ページ: 208-212
  • DOI: 10.1007/s12185-017-2387-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 初発時の遺伝子変異解析が病型診断に有用であったろ胞性ヘルパーT細胞表現型を有するPTCLの１例 (2021)
  • 著者名/発表者名: 加藤駿晴、岡本晃直 、入山智沙子 、安田貴彦、後藤尚絵、加留部謙之介、三好寛明、眞田昌、堀部敬三、冨田章裕
  • 学会等名: 第10回 日本血液学会東海地方会
• [学会発表] Liquid biopsyが補助診断に有効であった血管内大細胞型B細胞リンパ腫の一例 (2021)
  • 著者名/発表者名: 岡本晃直、真田昌、齊藤繁紀、伊庭佐知子、齊藤統子、山本秀行、徳田倍将、水野紘樹、後藤尚江、入山智沙子、中村栄男、冨田章裕
  • 学会等名: 第61回 リンパ網内系学会
  • 国際学会
• [学会発表] Detection of central nervous system lymphomas by genetic analyses using cerebrospinal fluid (2020)
  • 著者名/発表者名: Chisako Iriyama，Kennichiro Murate，Sachiko Iba，Akinao Okamoto， Hideyuki Yamamoto，Masutaka Tokuda，Yukiya Yamamoto， Masataka Okamoto，Hirohisa Watanabe，Akihiro Tomita
  • 学会等名: 第82回 日本血液学会
• [学会発表] Detailed Assessment of Blood Culture and Clinical Factors in Febrile Neutropenia Patients with High-Risk Hematological Malignancy in Japan: A Subgroup Analysis of the Cedmic Trial (2020)
  • 著者名/発表者名: Okamoto A, Kanda Y, Kimura SI, Oyake T, Tamura K
  • 学会等名: 62nd ASH Annual Meeting and Exposition
  • 国際学会
• [学会発表] 中枢浸潤リンパ腫において，髄液中可溶性IL-2Rは上昇する (2019)
  • 著者名/発表者名: 岡本晃直，入山智沙子，稲熊容子，岡本昌隆，冨田章裕
  • 学会等名: 日本リンパ網内系学会
• [学会発表] 髄液のフローサイトメトリーおよび遺伝子検査が診断に有用であった脊髄B細胞性悪 性リンパ腫の一例 (2019)
  • 著者名/発表者名: 齋藤聡一郎，入山智沙子，村手健一郎，武藤多津郎，佐藤あかね， 神原彩那，岡本晃直，稲熊容子，岡部麻子，山田勢至，浦野誠， 金田典雄，恵美宜彦，岡本昌隆，冨田章裕
  • 学会等名: 日本リンパ網内系学会