ミトコンドリアDNAによるNMO炎症増幅機序の解明と新規治療ターゲット開発

• 研究課題/領域番号: 18K15451
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分52020:神経内科学関連
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 山下 和哉 大阪大学, 医学系研究科, 招へい教員 (40774518)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: ミトコンドリアDNA / NMOSD / 自然免疫 / インフラマソーム / NMO

研究成果の概要

NMO関連疾患（NMOSD）の病態にミトコンドリアDNAを介した炎症増幅機序が存在していることを証明した。まず、NMOSD患者における髄液ミトコンドリアDNA濃度が他疾患と比較して有意に高く、急性期治療により低下することを見出した。さらに抗AQP4抗体によりアストロサイトからミトコンドリアDNAが細胞外に放出されること、そのミトコンドリアDNAはインフラマソームなどの自然免疫系を介して炎症を促進することを証明した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

NMOSDにおいて抗AQP4の病原性はすでに証明され、ステロイドパルス療法や血漿交換が急性期治療として確立されている。しかし失明・四肢麻痺など重篤な後遺症が残存する症例が依然として多く存在しており、病態解明の追求および新規治療ターゲットの同定が急務であった。本研究でNMOSDの病態における自然免疫系を起点とした炎症促進機序を証明したことは、新たな治療法の開発に寄与する可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Mitochondrial DNA enhance innate immune responses in neuromyelitis optica by monocyte recruitment and activation (2020)
  • 著者名/発表者名: Mikito Shimizu, Tatsusada Okuno, Makoto Kinoshita, Hisae Sumi, Harutoshi Fujimura, Kazuya Yamashita, Tomoyuki Sugimoto, Shuhei Sakakibara, Kaori Sakakibara, Toru Koda, Satoru Tada, Teruyuki Ishikura, Hisashi Murata, Shohei Beppu, Naoyuki Shiraishi, Yasuko Sugiyama, Yuji Nakatsuji, Atsushi Kumanogoh & Hideki Mochizuki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 13274-13274
  • DOI: 10.1038/s41598-020-70203-x
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cerebrospinal fluid mitochondrial DNA in neuromyelitis optica spectrum disorder (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamashita Kazuya、Kinoshita Makoto、Miyamoto Katsuichi、Namba Akiko、Shimizu Mikito、Koda Toru、Sugimoto Tomoyuki、Mori Yuki、Yoshioka Yoshichika、Nakatsuji Yuji、Kumanogoh Atsushi、Kusunoki Susumu、Mochizuki Hideki、Okuno Tatsusada
  • 雑誌名: Journal of Neuroinflammation 巻: 15 号: 1 ページ: 125-125
  • DOI: 10.1186/s12974-018-1162-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Pathogenic role of mitochondrial DNA through NLRP3 inflammasome in vitro and in vivo mouse model of neuromyelitis optica spectrum disorder (2019)
  • 著者名/発表者名: Kazuya Yamashita
  • 学会等名: ECTRIMS 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Cerebrospinal fluid mitochondrial DNA elicits innate immune response in NMO spectrum disorder (2018)
  • 著者名/発表者名: 山下和哉, 木下允, 宮本勝一, 南波明子, 清水幹人, 甲田亨, 杉本知之, 中辻裕司, 熊ノ郷淳, 楠進, 奥野龍禎, 望月秀樹
  • 学会等名: 第59回日本神経学会学術大会
• [学会発表] NMOSDにおける髄液ミトコンドリアDNAの自然免疫 活性化機序に関する研究 (2018)
  • 著者名/発表者名: 山下和哉、木下 允、宮本 勝一、南波 明子、清水 幹人、甲田 亨、杉本 知之、中辻 裕司、熊ノ郷 淳、楠 進、望月 秀樹、奥野 龍禎
  • 学会等名: 第30回日本神経免疫学会学術集会
• [学会発表] Cerebrospinal fluid mitochondrial DNA elicits innate immune response in NMOSD (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamashita K, Kinoshita M, Miyamoto K, Namba A, Shimizu M, Koda T, Nakatsuji Y, Kumanogoh A, Kusunoki S, Mochizuki H, Okuno T
  • 学会等名: ECTRIMS
  • 国際学会