腸管ミトコンドリアストレス制御による多発性硬化症予防の試み

• 研究課題/領域番号: 18K15452
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分52020:神経内科学関連
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 清水 幹人 大阪大学, 医学系研究科, 招へい教員 (30817507)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 多発性硬化症 / 活性酸素種 / 酸化ストレス / ミトコンドリア / 食事療法 / 視神経脊髄炎 / アストロサイト / 食事 / 腸管ミトコンドリア

研究成果の概要

食品添加物に大量に含まれるコハク酸の経口投与により、免疫細胞のIL-1 β 誘導を介して、炎症を惹起し脱髄を進めるTH17細胞と炎症を抑制する制御性T細胞の比を増加することを示した。またこのIL-1βの放出にはミトコンドリアにおける活性酸素種(mitoROS)の増大が関わっていることを確認した。
現在はこの免疫システムの変化が中枢神経系の炎症にどのように影響するかを検索するため、human astrocyteやmouse primary astrocyteを利用したin vitroの実験を開始している。また動物実験の結果をより明確にするため、免疫細胞の移入実験を計画している。

研究成果の学術的意義や社会的意義

現在、多発性硬化症の治療薬は目覚しい進歩を遂げており、疾患コントロールはかなり改善されているが、重篤な副作用や、高額な医療費などまだまだ問題点も多い。またMRIの発達に症状が非常に軽微な時期から病変を検出することが可能となった一方、治療期間が延長する傾向にあることも、副作用や医療費の問題点を増大させている。今回提唱するような食事の工夫による免疫動態の制御が実現すれば、非常に安価で安全性の高い手段となるため、これらの現状を踏まえ必要性は増してくると思われる。

研究成果

• [雑誌論文] Mitochondrial DNA enhance innate immune responses in neuromyelitis optica by monocyte recruitment and activation (2020)
  • 著者名/発表者名: Mikito Shimizu, Tatsusada Okuno, Makoto Kinoshita, Hisae Sumi, Harutoshi Fujimura, Kazuya Yamashita, Tomoyuki Sugimoto, Shuhei Sakakibara, Kaori Sakakibara, Toru Koda, Satoru Tada, Teruyuki Ishikura, Hisashi Murata, Shohei Beppu, Naoyuki Shiraishi, Yasuko Sugiyama, Yuji Nakatsuji, Atsushi Kumanogoh & Hideki Mochizuki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 13274-13274
  • DOI: 10.1038/s41598-020-70203-x
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Sema4A is implicated in the acceleration of Th17 cell-mediated neuroinflammation in the effector phase (2020)
  • 著者名/発表者名: Koda Toru、Namba Akiko、Kinoshita Makoto、Nakatsuji Yuji、Sugimoto Tomoyuki、Sakakibara Kaori、Tada Satoru、Shimizu Mikito、Yamashita Kazuya、Takata Kazushiro、Ishikura Teruyuki、Murata Syo、Beppu Shohei、Kumanogoh Atsushi、Mochizuki Hideki、Okuno Tatsusada
  • 雑誌名: Journal of Neuroinflammation 巻: 17 号: 1 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1186/s12974-020-01757-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Single injection of sustained-release prostacyclin analog ONO-1301-MS ameliorates hypoxic toxicity in the murine model of amyotrophic lateral sclerosis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tada S, Okuno T, Shimizu M, Sakai Y, Sumi-Akamaru H, Kinoshita M, Yamashita K, Sanda E, Choong CJ, Namba A, Sasaki T, Koda T, Takata K, Miyagawa S, Sawa Y, Nakatsuji Y, Mochizuki H.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 27 号: 1 ページ: 5252-5252
  • DOI: 10.1038/s41598-019-41771-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Risk of stroke early after implantation of a left ventricular assist device. (2019)
  • 著者名/発表者名: Samura T, Yoshioka D, Toda K, Sakaniwa R, Shimizu M, Miyagawa S, Yoshikawa Y, Hata H, Saito S, Sakata Y, Sawa Y.
  • 雑誌名: J Thorac Cardiovasc Surg. 巻: 157 ページ: 259-267
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Beneficial effects of fingolimod in MS patients with high serum Sema4A levels (2018)
  • 著者名/発表者名: Koda Toru、Namba Akiko、Nakatsuji Yuji、Niino Masaaki、Miyazaki Yusei、Sugimoto Tomoyuki、Kinoshita Makoto、Takata Kazushiro、Yamashita Kazuya、Shimizu Mikito、Fukazawa Toshiyuki、Kumanogoh Atsushi、Mochizuki Hideki、Okuno Tatsusada
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 13 号: 3 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0193986
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cerebrospinal fluid mitochondrial DNA in neuromyelitis optica spectrum disorder (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamashita Kazuya、Kinoshita Makoto、Miyamoto Katsuichi、Namba Akiko、Shimizu Mikito、Koda Toru、Sugimoto Tomoyuki、Mori Yuki、Yoshioka Yoshichika、Nakatsuji Yuji、Kumanogoh Atsushi、Kusunoki Susumu、Mochizuki Hideki、Okuno Tatsusada
  • 雑誌名: Journal of Neuroinflammation 巻: 15 号: 1 ページ: 125-125
  • DOI: 10.1186/s12974-018-1162-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] The analysis of the monocyte role in NMO with patient-derived AQP4 recombinant antibody (2019)
  • 著者名/発表者名: 清水 幹人
  • 学会等名: 第60回日本神経学会学術大会
• [学会発表] 患者由来recombinant抗AQP4モノクローナル抗体を持ちいた NMO病態における自然免疫経路の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 清水 幹人
  • 学会等名: 第31回日本神経免疫学会
• [学会発表] Identification of innate immunity activation in the pathogenesis of NMO (2019)
  • 著者名/発表者名: 清水 幹人
  • 学会等名: ECTRIMS 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Blood flow modulation therapy by prostacyclin agonist ameliorates ALS mice model (2018)
  • 著者名/発表者名: Mikito Shimizu, Satoru Tada, Tatsusada Okuno, Yoshiki Sakai, Hisae Sumi, Makoto Kinoshita, Kazuya Yamashita, Eri Sanda, Choong Chi-Jing, Akiko Hosokawa-Namba, Tsutomu Sasaki, Toru Koda, Kazushiro Takata, Shigeru Miyagawa, Yoshiki Sawa, Yuji Nakatsuji, Hideki Mochizuki
  • 学会等名: 神経内科学会
• [学会発表] リコンビナント抗AQP4抗体を用いたNMOの病態解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 清水幹人, 木下允, 甲田亨, 南波明子, 山下和哉, 石倉照之, 中辻裕司, 熊ノ郷淳, 望月秀樹, 奥野龍禎
  • 学会等名: 神経免疫学会
• [学会発表] Intestinal succinic acid exacerbate experimental autoimmune encephalitis (2018)
  • 著者名/発表者名: Mikito Shimizu, Kazushiro Takata, Makoto Kinoshita, Teruyuki Ishikura, Toru Koda, Tatsusada Okuno, Yuji Nakatsuji, Hideki Mochizuki
  • 学会等名: ECTRIMS
  • 国際学会