老化によるパーキンソン病iPS細胞由来ドパミン神経異常発現機序の解明

• 研究課題/領域番号: 18K15463
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分52020:神経内科学関連
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 石川 景一 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (90733973)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2019年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2018年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: パーキンソン病 / iPS細胞 / 薬剤スクリーニング / 老化 / αシヌクレイン / 細胞老化 / ドーパミン神経細胞 / アルファシヌクレイン

研究成果の概要

遺伝性パーキンソン病(PD)患者由来iPS細胞(PARK2/4/6/9/22)をドパミン神経細胞に分化誘導して解析し、神経細胞脆弱性、ミトコンドリア異常、オートファジー異常、αシヌクレイン蓄積などを再現し、PD病態機序を提示した。PARK2/6-iPS細胞由来ドパミン神経細胞の化合物スクリーニングにより４種類の候補化合物を同定した。さらに孤発性PD-iPS細胞由来ドパミン神経細胞でも一部遺伝性と共通の病態と薬剤反応性を示すことを報告した。老化促進化合物の神経老化促進機序を解析し、PARK4-iPS細胞由来神経で再現困難だったαシヌクレイン蓄積を短期間培養で再現し老化とPD病態の関連を解明した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

遺伝性パーキンソン病患者iPS細胞を用いて、患者神経における老化を含めた複数の病態機序を示すことができた。薬剤スクリーニングシステムを確立したこと、本システムにより治療候補化合物を見いだし、さらに孤発性パーキンソン病患者由来細胞でも一部は遺伝性と共通の異常を呈すること、さらに遺伝性パーキンソン病のスクリーニングから得られた治療候補化合物に同様の効果があることを示したことは、今後の新たな治療薬開発に繋がる成果である。

研究成果

• [雑誌論文] Variants in saposin D domain of prosaposin gene linked to Parkinson’s disease (2020)
  • 著者名/発表者名: Oji Y, Hatano T, Ueno SI, Funayama M, Ishikawa KI, Okuzumi A, Noda S, Sato S, Satake W, Toda T, Li Y, Hino-Takai T, Kakuta S, Tsunemi T, Yoshino H, Nishioka K, Hattori T, Mizutani Y, Mutoh T, Yokochi F, et al.
  • 雑誌名: Brain 巻: 143 号: 4 ページ: 1190-1205
  • DOI: 10.1093/brain/awaa064
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] BRUP-1, an intracellular bilirubin modulator, exerts neuroprotective activity in a cellular Parkinson’s disease model. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kataura, T., Saiki, S., Ishikawa, K., Akamatsu, W., Sasazawa, Y., Hattori, N., Imoto, M.
  • 雑誌名: J. Neurochemstry 巻: - 号: 1 ページ: 81-97
  • DOI: 10.1111/jnc.14997
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mutations in CHCHD2 cause α-synuclein aggregation (2019)
  • 著者名/発表者名: Ikeda A., Nishioka K., Meng H., Takanashi M., Hasegawa I., Inoshita T., Shiba-Fukushima K., Li Y., Yoshino H., Mori A., Okuzumi A., Yamaguchi A., Nonaka R., Izawa N., Ishikawa K.I., Saiki H., Morita M., Hasegawa M., Hasegawa K., Elahi M., et al.
  • 雑誌名: Human Molecular Genetics 巻: 28 号: 23 ページ: 3895-3911
  • DOI: 10.1093/hmg/ddz241
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Plasma metabolite biomarkers for multiple system atrophy and progressive supranuclear palsy (2019)
  • 著者名/発表者名: Mori Akio、Ishikawa Kei-Ichi、Saiki Shinji、Hatano Taku、Oji Yutaka、Okuzumi Ayami、Fujimaki Motoki、Koinuma Takahiro、Ueno Shin-Ichi、Imamichi Yoko、Hattori Nobutaka
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 14 号: 9 ページ: e0223113-e0223113
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0223113
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Neuroprotective effects of memantine via enhancement of autophagy (2019)
  • 著者名/発表者名: Hirano Kazuoki、Fujimaki Motoki、Sasazawa Yukiko、Yamaguchi Akihiro、Ishikawa Kei-Ichi、Miyamoto Kengo、Souma Sanae、Furuya Norihiko、Imamichi Yoko、Yamada Daisuke、Saya Hideyuki、Akamatsu Wado、Saiki Shinji、Hattori Nobutaka
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 518 号: 1 ページ: 161-170
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.08.025
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Multi-year whole-blood transcriptome data for the study of onset and progression of Parkinson's Disease. (2019)
  • 著者名/発表者名: Valentine MNZ, Hashimoto K, Fukuhara T, Saiki S, Ishikawa KI, Hattori N, Carninci P.
  • 雑誌名: Sci Data 巻: 6 号: 1 ページ: 1-7
  • DOI: 10.1038/s41597-019-0022-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] p150glued deficiency impairs effective fusion between autophagosomes and lysosomes due to their redistribution to the cell periphery. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa-KI, Saiki S, Furuya N, Imamichi Y, Tsuboi Y, Hattori N
  • 雑誌名: Neuroscience Letters 巻: 690 ページ: 181-187
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2018.10.036
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Soluble epoxide hydrolase plays a key role in the pathogenesis of Parkinson’s disease (2018)
  • 著者名/発表者名: Ren Qian、Ma Min、Yang Jun、Nonaka Risa、Yamaguchi Akihiro、Ishikawa Kei-ichi、Kobayashi Kenta、Murayama Shigeo、Hwang Sung Hee、Saiki Shinji、Akamatsu Wado、Hattori Nobutaka、Hammock Bruce D.、Hashimoto Kenji
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 115 号: 25
  • DOI: 10.1073/pnas.1802179115
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Zonisamide Administration Improves Fatty Acid β-Oxidation in Parkinson's Disease. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ueno SI, Saiki S, Fujimaki M, Takeshige-Amano H, Hatano T, Oyama G, Ishikawa KI, Yamguchi A, Nojiri S, Akamatsu W, Hattori N.
  • 雑誌名: Cells 巻: 8 号: 1 ページ: 14-14
  • DOI: 10.3390/cells8010014
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] iPSC-based disease modeling for late onset neurodegenerative diseases using a chemical compound accelerating senescence. (2019)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Shiga, Sakura Miyoshi, Naoko Kuzumaki, Ke-ichi Ishikawa, Nobutaka Hattori, Hideyuki Okano, Wado Akamatsu
  • 学会等名: International Society for Stem Cell Research (ISSCR) 2019
  • 国際学会
• [学会発表] iPSC-based drug screening for PARK9, a familial Parkinson’s disease with impaired autophagy (2019)
  • 著者名/発表者名: Kei-ichi Tsukiboshi, Akihiro Yamaguchi, Kei-ichi Ishikawa, Kazuaki Kanai, Hideyuki Okano, Nobutala Hattori, Wado Akamatsu
  • 学会等名: International Society for Stem Cell Research (ISSCR) 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Identification of potential therapeutic agents for impaired mitophagy in Parkinson’s disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Akihiro Yamaguchi, Kei-ichi Ishikawa, Tsuyoshi Inoshita, Kahori Shiba-Fukushima, Yuzuru Imai, Hideyuki Okano, Nobutaka Hattori, Wado Akamatsu
  • 学会等名: International Society for Stem Cell Research (ISSCR) 2019
  • 国際学会
• [学会発表] ゾニサミドはパーキンソン病患者において脂肪酸β酸化を改善する (2019)
  • 著者名/発表者名: 上野真一, 斉木臣二, 藤巻基紀, 竹重遥香, 波田野琢, 大山彦光, 石川景一, 山口昂大, 野尻宗子, 赤松和土, 服部信孝
  • 学会等名: 第13回日本パーキンソン病・運動障害疾患学会
• [学会発表] フィーダーフリー培養系iPS細胞を用いた中脳特異ドパミン作動性ニューロンの分化誘導法の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 野中里紗、石川景一、志賀孝宏、中村亮太、城崇之、大山彦光、服部信孝、赤松和土
  • 学会等名: 第18回日本再生医療学会総会
• [学会発表] パーキンソン病iPS細胞を用いた病態解明・創薬スクリーニング (2019)
  • 著者名/発表者名: 山口昂大, 石川景一, 斉木臣二, 船山学, 金井数明, 岡野栄之, 服部信孝, 赤松和土
  • 学会等名: 第18回日本再生医療学会総会
• [学会発表] 老化を加速する低分子化合物を用いた神経変性疾患iPS解析システムの構築 (2019)
  • 著者名/発表者名: 志賀孝宏, 三好さくら, 葛巻直子, 石川景一, 服部信孝, 岡野栄之, 赤松和土
  • 学会等名: 第18回日本再生医療学会総会
• [学会発表] フィーダーフリー培養系iPS細胞を用いた中脳特異ドパミン作動性ニューロンの分化誘導法の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 野中里紗、石川景一、志賀孝宏、城崇之、中村亮太、大山彦光、斉木臣二、岡野栄之、服部信孝、赤松和土
  • 学会等名: 第41回日本神経科学大会
• [学会発表] 老化を加速する低分子化合物を用いた神経変性疾患iPS解析システムの構築 (2018)
  • 著者名/発表者名: 志賀孝宏, 三好さくら, 葛巻直子, 石川景一, 服部信孝, 岡野栄之, 赤松和土
  • 学会等名: 第41回日本神経科学大会
• [学会発表] ATM阻害はヒトiPS細胞由来神経細胞の老化を加速させる (2018)
  • 著者名/発表者名: 志賀孝宏, 三好さくら, 葛巻直子, 石川景一, 服部信孝, 岡野栄之, 赤松和土
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会
• [備考]
  • URL: https://www.juntendo.ac.jp/graduate/genome/info_index.html