リソソーム分布制御に基づく新規オートファジー誘導機構の解明

• 研究課題/領域番号: 18K15464
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分52020:神経内科学関連
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 笹澤 有紀子 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任助教 (20594922)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2019年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2018年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: オートファジー / リソソーム / 細胞内分布 / メンブレントラフィック / ポリアミン

研究成果の概要

パーキンソン病(PD)は異常タンパク質蓄積を伴う神経細胞死を特徴とする神経変性疾患であり、根本的な治療法の解明が切望されている。その治療標的として注目されているのが、タンパク質分解系の一つであるオートファジーである。我々はPD患者血清中代謝産物を網羅的に解析し、ポリアミン代謝変動を見出した。さらに、ポリアミンを細胞に処理するとリソソームが核近傍に移動しオートファジーが誘導されることを見出した。そのメカニズムを解析した結果、カルモジュリンキナーゼにより、タンパク質Xがリン酸化されることでリソーム分布が変化し、オートファゴソーム-リソソームの融合が促進することが明らかとなった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本成果はリソソーム分布制御、リソソーム-オートファゴソームの融合促進に関わる新しい経路を提示するものである。近年、オートファジーは神経変性疾患だけでなくがんや糖尿病、炎症性腸疾患など、様々な病気に関わることが報告され治療薬開発の標的として注目されているが、実際にオートファジーの経路を特異的に調節する薬剤は少ない。本経路はこれらのオートファジー関連疾患の治療薬開発のための新しいアプローチを示唆している。

研究成果

• [雑誌論文] BRUP-1, an intracellular bilirubin modulator, exerts neuroprotective activity in a cellular Parkinson’s disease model. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kataura, T., Saiki, S., Ishikawa, K., Akamatsu, W., Sasazawa, Y., Hattori, N., Imoto, M.
  • 雑誌名: J. Neurochemstry 巻: - 号: 1 ページ: 81-97
  • DOI: 10.1111/jnc.14997
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A metabolic profile of polyamines in parkinson disease: A promising biomarker (2019)
  • 著者名/発表者名: Saiki Shinji、Sasazawa Yukiko、Fujimaki Motoki、Kamagata Koji、Kaga Naoko、Taka Hikari、Li Yuanzhe、Souma Sanae、Hatano Taku、Imamichi Yoko、Furuya Norihiko、Mori Akio、Oji Yutaka、Ueno Shin‐Ichi、Nojiri Shuko、Miura Yoshiki、Ueno Takashi、Funayama Manabu、Aoki Shigeki、Hattori Nobutaka
  • 雑誌名: Annals of Neurology 巻: 86 号: 2 ページ: 251-263
  • DOI: 10.1002/ana.25516
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of topoisomerases as molecular targets of cytosporolide C and its analog (2019)
  • 著者名/発表者名: Otake Keisuke、Yamada Kana、Miura Kazuki、Sasazawa Yukiko、Miyazaki So、Niwa Yuki、Ogura Akihiro、Takao Ken-ichi、Simizu Siro
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry 巻: 27 号: 15 ページ: 3334-3338
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2019.06.014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neuroprotective effects of memantine via enhancement of autophagy (2019)
  • 著者名/発表者名: Hirano Kazuoki、Fujimaki Motoki、Sasazawa Yukiko、Yamaguchi Akihiro、Ishikawa Kei-Ichi、Miyamoto Kengo、Souma Sanae、Furuya Norihiko、Imamichi Yoko、Yamada Daisuke、Saya Hideyuki、Akamatsu Wado、Saiki Shinji、Hattori Nobutaka
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 518 号: 1 ページ: 161-170
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.08.025
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Regulation of granulocyte colony-stimulating factor receptor-mediated granulocytic differentiation by C -mannosylation (2018)
  • 著者名/発表者名: Otani Kei、Niwa Yuki、Suzuki Takehiro、Sato Natsumi、Sasazawa Yukiko、Dohmae Naoshi、Simizu Siro
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 498 号: 3 ページ: 466-472
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.02.210
  • 査読あり
• [雑誌論文] パーキンソン病治療薬の開発展望 (2018)
  • 著者名/発表者名: 笹澤有紀子、斉木臣二、井本正哉
  • 雑誌名: バイオインダストリー 巻: 35 ページ: 1-9
• [学会発表] Cytosporolide類の細胞増殖抑制活性における責任分子標的の同定 (2018)
  • 著者名/発表者名: 大竹慶祐、室井誠、丹羽祐貴、宮嵜奏、笹澤有紀子、長田裕之、清水史郎
  • 学会等名: 第22回日本がん分子標的治療学会学術集会