ミトコンドリア機能低下がα-Synuclein 凝集を導く分子機序の解明

• 研究課題/領域番号: 18K15465
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分52020:神経内科学関連
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 孟 紅蕊 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任助教 (90736498)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2019年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: パーキンソン病 / α-synuclein / ミトコンドリア / CHCHD2 / α-Synuclein

研究成果の概要

パーキンソン病(PD)は中脳黒質ドーパミン神経脱落、不溶性凝集物蓄積を呈する神経変性疾患の一つである。CHCHD2はミトコンドリアで機能するPD原因遺伝子産物である。ミトコンドリア呼吸機能調節に関与するCHCHD2変異とα-synucleinの凝集化の関係を解析するため、CHCHD2欠損およびPD関連変異T61Iに着目して研究を実施した。患者脳、患者由来のiPS細胞とモデル動物ハエを用い、ミトコンドリア異常がα-synucleinの凝集化を導く確固たる証拠をつかんだ。 ミトコンドリア機能異常がα-synucleinの凝集化を導く分子機序を解明するための優れたモデル動物の作製につながった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

CHCHD2変異によりα-synucleinが顕著に凝集・蓄積することが、病理解析で明らかとなった。患者由来のiPS細胞とミトコンドリア変性を再現するモデルハエを作製し、ミトコンドリア異常がα-synucleinの凝集化を導く現象を再現できた。今後、ミトコンドリアの機能異常がいかにα-synucleinの凝集化を導くか、その分子機序を解明することにより、予防的、治療的対策が可能になると期待される。老人性神経変性疾患に関しては、不溶性タンパク質の蓄積を削減に未然に防ぐことが最も効果的かつ経済的な対処法と考えられ、本研究で解析したモデル動物はその開発に貢献する。

研究成果

• [雑誌論文] Mutations in CHCHD2 cause α-synuclein aggregation (2019)
  • 著者名/発表者名: Ikeda A., Nishioka K., Meng H., Takanashi M., Hasegawa I., Inoshita T., Shiba-Fukushima K., Li Y., Yoshino H., Mori A., Okuzumi A., Yamaguchi A., Nonaka R., Izawa N., Ishikawa K.I., Saiki H., Morita M., Hasegawa M., Hasegawa K., Elahi M., et al.
  • 雑誌名: Human Molecular Genetics 巻: 28 号: 23 ページ: 3895-3911
  • DOI: 10.1093/hmg/ddz241
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Parkinson's disease-associated iPLA2-VIA/PLA2G6 regulates neuronal functions and α-synuclein stability through membrane remodeling. (2019)
  • 著者名/発表者名: Mori A, Hatano T, Inoshita T, Shiba-Fukushima K, Koinuma T, Meng H, Kubo SI, Spratt S, Cui C, Yamashita C, Miki Y, Yamamoto K, Hirabayashi T, Murakami M, Takahashi Y, Shindou H, Nonaka T, Hasegawa M, Okuzumi A, Imai Y, Hattori N.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A. 巻: 116(41) 号: 41 ページ: 20689-20699
  • DOI: 10.1073/pnas.1902958116
  • NAID: 120007132272
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Light-driven activation of mitochondrial proton-motive force improves motor behaviors in a Drosophila model of Parkinson's disease. (2019)
  • 著者名/発表者名: Imai Y, Inoshita T, Meng H, Shiba-Fukushima K, Hara KY, Sawamura N, Hattori N.
  • 雑誌名: Commun Biol. 巻: 2 号: 1 ページ: 424-424
  • DOI: 10.1038/s42003-019-0674-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Twin CHCH Proteins, CHCHD2, and CHCHD10: Key Molecules of Parkinson’s Disease, Amyotrophic Lateral Sclerosis, and Frontotemporal Dementia (2019)
  • 著者名/発表者名: Imai Yuzuru、Meng Hongrui、Shiba-Fukushima Kahori、Hattori Nobutaka
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 20 号: 4 ページ: 908-908
  • DOI: 10.3390/ijms20040908
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] CHCHD2変異がα-シヌクレインの凝集化を促進する (2019)
  • 著者名/発表者名: 孟 紅蕊、井下 強、柴-福島 佳保里、池田 彩、西岡 健弥、今居 譲、服部 信孝
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 生体膜恒常性の変調によるα-Synuclein凝集メカニズム (2019)
  • 著者名/発表者名: 今居 譲、森 暁生、井下 強、柴-福島 佳保里、孟 紅蕊、服部 信孝
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Mutations of CHCHD2 accelerate α-synuclein aggregation, conferring a prion-like seeding property to α-synuclein (2019)
  • 著者名/発表者名: Meng H, Ikeda A, Nishioka K, Takanashi M, Inoshita T, Shiba-Fukushima K, Okuzumi A, Funayama M, Imai Y, Hattor N
  • 学会等名: 第42回日本神経学会学術大会
• [学会発表] Analyses of CHCHD2 pathophysiology by human brain, iPSC and Drosophila model (2019)
  • 著者名/発表者名: Ikeda A, Meng H, Nishioka K, Takanashi M, Li Y, Yoshino H, Inoshita T, Shiba-Fukushima K, Okuzumi A, Mori A, Yamaguchi A, Nonaka R, Izawa N, Ishikawa KI, Saiki H, Morita M, Funayama M, Hasegawa M, Okano H, Akamatsu W, Imai Y, Hattori N
  • 学会等名: 第60回日本神経学会学術大会
• [学会発表] Mutations of CHCHD2 exacerbate α-synuclein accumulation in Drosophila (2018)
  • 著者名/発表者名: 孟 紅蕊
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会