iPS細胞を用いたPerry症候群疾患モデルの確立

• 研究課題/領域番号: 18K15471
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分52020:神経内科学関連
• 研究機関: 福岡大学
• 研究代表者: 三嶋 崇靖 福岡大学, 医学部, 講師 (00600602)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2020年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2019年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2018年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
• キーワード: Perry症候群 / Perry病 / DCTN1 / TDP-43 / 疾患モデル / iPS細胞

研究成果の概要

臨床研究では、家系調査により、Perry病（Perry症候群）の新たな2家系と新たな遺伝子変異について報告した。基礎研究では、G71A変異ノックインマウスを作製し、うつ様行動及びパーキンソニズムの再現、病理学的解析では、中脳黒質におけるTH染色性の低下を見出し、Perry病（Perry症候群）脳病理の一部再現に成功した。更に培養細胞やiPS細胞を用い、ダイナクチンがTDP-43に結合することダイナクチンのN末端領域、ダイナクチンドメイン、およびC末端領域がTDP-43と選択的に相互作用することを明らかにし、この相互作用の制御異常がTDP-43の誤局在化と凝集化を引き起こす可能性を見出した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

Perry病（Perry症候群）はパーキンソニズム、うつやアパシー、体重減少、中枢性呼吸障害の4徴候を有する常染色体優性（顕性）遺伝の神経変性疾患で、2009年にDCTN1遺伝子変異が発見された。また、病理学的には、筋萎縮性側索硬化症（ALS）などと同様にTDP-43プロテイノパチーに分類される。我々は、Perry病（Perry症候群）の国際診断基準を作成し、Perry症候群からPerry病への名称変更を提唱した。Perry病（Perry症候群）の研究は、パーキンソン病やALSなどの神経変性疾患の病態解明や治療薬開発だけでなく、うつ病や肥満などのコモンディジーズの研究にも寄与する。

研究成果

• [国際共同研究] 米国スクリプス研究所(米国)
• [国際共同研究] Mayo Clinic Jacksonville(米国)
• [国際共同研究] Mayo Clinic Jacksonville(米国)
• [国際共同研究] Mayo Clinic Jacksonville(米国)
• [雑誌論文] Behavioral profile in a Dctn1 G71A knock-in mouse model of Perry disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Deshimaru M, Mishima T, Watanabe T, Kubota K, Hosoi M, Kinoshita-Kawada M, Yuasa-Kawada J, Ikeda M, Mori M, Murata Y, Abe T, Enjoji M, Kiyonari H, Kodama S, Fujioka S, Iwasaki K, Tsuboi Y
  • 雑誌名: Neurosci Lett 巻: 764 ページ: 136234-136234
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2021.136234
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] DCTN1 Binds to TDP-43 and Regulates TDP-43 Aggregation (2021)
  • 著者名/発表者名: Deshimaru M, Kinoshita-Kawada M, Kubota K, Watanabe T, Tanaka Y, Hirano S, Ishidate F, Hiramoto M, Ishikawa M, Uehara Y, Okano H, Hirose S, Fujioka S, Iwasaki K, Yuasa-Kawada J, Mishima T, Tsuboi Y
  • 雑誌名: Int J Mol Sci 巻: 22 号: 8 ページ: 3985-3985
  • DOI: 10.3390/ijms22083985
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Meta-iodobenzylguanidine myocardial scintigraphy in Perry disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Mishima T, Fujioka S, Nishioka K, Li Y, Sato K, Houzen H, Yabe I, Shiomi K, Eriguchi M, Hara H, Hattori N, Tsuboi Y.
  • 雑誌名: Parkinsonism and related disorders 巻: In press ページ: 49-53
  • DOI: 10.1016/j.parkreldis.2020.12.017
  • 査読あり
• [雑誌論文] A crucial role for Arf6 in the response of commissural axons to Slit. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita-Kawada M, Hasegawa H, Hongu T, Yanagi S, Kanaho Y, Masai I, Mishima T, Chen X, Tsuboi Y, Rao Y, Yuasa-Kawada J, Wu JY.
  • 雑誌名: Development 巻: 146 号: 3 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1242/dev.172106
  • NAID: 120007127965
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Perry disease: recent advances and perspectives (2019)
  • 著者名/発表者名: Mishima T, Fujioka S, Tsuboi Y.
  • 雑誌名: Expert Opinion on Orphan Drugs 巻: 7 号: 5 ページ: 253-259
  • DOI: 10.1080/21678707.2019.1625766
  • 査読あり
• [雑誌論文] Modeling Parkinson's Disease and Atypical Parkinsonian Syndromes Using Induced Pluripotent Stem Cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Mishima T, Fujioka S, Fukae J, Yuasa-Kawada J, Tsuboi Y.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 19 ページ: 3870-3870
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Behavioral defects in a Dctn1 G71A knock-in mouse model of Perry disease (2021)
  • 著者名/発表者名: 三嶋崇靖，弟子丸眞実，池田茉偉子，河田真理子，河田純一，藤岡伸助，窪田香織，渡辺拓也，清成寛，岩崎克典，坪井義夫
  • 学会等名: 第15回パーキンソン病・運動障害疾患コングレス
• [学会発表] DCTN1 G71A変異Perry病ノックインマウスにおける黒質・線条体のtyrosine hydroxylase染色性低下 (2021)
  • 著者名/発表者名: 三嶋崇靖
  • 学会等名: 第14回パーキンソン病・運動障害疾患コングレス
• [学会発表] Characteristic of Perry disease in Japan (2020)
  • 著者名/発表者名: 三嶋崇靖
  • 学会等名: 第61回日本神経学会学術大会
• [学会発表] Perry病におけるMIBG心筋シンチグラフィー低下の頻度 (2019)
  • 著者名/発表者名: 三嶋崇靖、藤岡伸助、坪井義夫
  • 学会等名: 第13回パーキンソン病・運動障害疾患コングレス
• [学会発表] Perry症候群国際診断基準の確立 (2018)
  • 著者名/発表者名: 三嶋崇靖、藤岡伸助、富山弘幸、矢部一郎、栗﨑玲一、藤井直樹、音成龍司、Ross OA、 Farrer MJ、Dickson DW、Wszolek ZK、服部信孝、坪井義夫
  • 学会等名: 第59回日本神経学会
• [学会発表] DCTN1 G71A変異Perry症候群トランスジェニックマウスにおける行動障害 (2018)
  • 著者名/発表者名: 三嶋崇靖、弟子丸眞実、渡辺拓也、窪田香織、河田真理子、河田純一、高崎浩太郎、上原吉就、神野尚三、岩崎克典、坪井義夫
  • 学会等名: 第12回パーキンソン病・運動障害疾患コングレス
• [学会発表] Proposal of international diagnostic criteria and a new disease concept (2018)
  • 著者名/発表者名: Takayasu Mishima, Fujioka S, Tomiyama H, Yabe I, Kurisaki R, Fujii N, Neshige R, Ross OA, Farrer MJ, Dickson DW, Wszolek ZK, Hattori N, Tsuboi Y
  • 学会等名: International Congress of Parkinson’s Disease and Movement Disorders
  • 国際学会