動物モデルを用いた精神疾患様行動に関与するLINE-1制御分子機構の解明

• 研究課題/領域番号: 18K15520
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分52030:精神神経科学関連
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 村田 唯 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 特別研究員(SPD・PD・RPD) (10802077)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2020年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2019年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円); 2018年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
• キーワード: LINE-1 / レトロトランスポゾン / 統合失調症 / poly(I:C) / 母体免疫活性 / 脳発達 / 胎生期 / エピゲノム / DNAメチル化 / 行動解析 / モデル動物

研究成果の概要

統合失調症患者脳試料において、レトロトランスポゾンLINE-1コピー数が増大していることが見出されているが、背景にある分子メカニズムや脳神経系での役割について明らかになっていない。今回、精神疾患モデル動物であるpoly(I:C)投与マウスにおける行動異常、また胎仔脳において過剰発現するLINE-1の特徴を特定することができた。さらに網羅的遺伝子発現解析から、RNAプロセシング関連遺伝子群が発現上昇していることが分かり、脳神経系LINE-1の制御機構の探索に有効なデータを得た。

研究成果の学術的意義や社会的意義

精神疾患の発症メカニズムはいまだ不明点が多く、その分子機構を解明することは急務である。また、脳におけるLINE-1転写・転移活性メカニズムやその影響についても解明されていない。LINE-1新規転移がどのように生じ、脳機能の異常に関与するのかを検証することは、精神疾患の病態を解明する一助になると考えられる。胎生期の免疫活性ストレスによるLINE-1制御メカニズムが明らかになれば、精神神経疾患の予防・治療戦略に寄与できると期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Global DNA hypomethylation and its correlation to the betaine level in peripheral blood of patients with schizophrenia (2020)
  • 著者名/発表者名: Murata Y, Ikegame T, Koike S, Saito T, Ikeda M, Sasaki T, Iwata N, Kasai K, Bundo M, Iwamoto K
  • 雑誌名: Progress in Neuropsychopharmacology & Biological Psychiatry 巻: 99 ページ: 109855-109855
  • DOI: 10.1016/j.pnpbp.2019.109855
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Excess hydrogen sulfide and polysulfides production underlies a schizophrenia pathophysiology. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ide M, et al. .... Kimura H, Yoshikawa T.
  • 雑誌名: EMBO Mol Med. 巻: 11(12) 号: 12
  • DOI: 10.15252/emmm.201910695
  • NAID: 120007132855
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] DNA methylation profiling in a neuroblastoma cell line exposed to the antipsychotic perospirone (2018)
  • 著者名/発表者名: Murata Y, Bundo M, Sunaga F, Kasai K, Iwamoto K.
  • 雑誌名: Pharmacopsychiatry 巻: in press 号: 02 ページ: 63-69
  • DOI: 10.1055/s-0044-101467
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] DNA methylation analyses of the candidate genes identified by a methylome-wide association study revealed common epigenetic alterations in schizophrenia and bipolar disorder. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sugawara H, Murata Y, Ikegame T, Sawamura R, Shimanaga S, Takeoka Y, Saito T, Ikeda M, Yoshikawa A, Nishimura F, Kawamura Y, Kakiuchi C, Sasaki T, Iwata N, Hashimoto M, Kasai K, Kato T, Bundo M, Iwamoto K.
  • 雑誌名: Psychiatry Clin Neurosci 巻: in press 号: 4 ページ: 245-254
  • DOI: 10.1111/pcn.12645
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Establishment of qPCR protocol for quantifying the copy number of active LINE-1 subfamilies in mice and its application to the aging mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Kuroki R, Murata Y, Fuke S, Kujoth G, Prolla T, Kato T, Bundo M, Iwamoto K
  • 学会等名: World Congress of Psychiatric Genetics
  • 国際学会
• [学会発表] コホート研究における唾液試料を用いたエピゲノム解析の有用性の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 藤井綾香、村田唯、金田渉、藤川慎也、池亀天平、仲地ゆたか、趙治磊、神出誠一郎、笠井清登、文東美紀、岩本和也
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 抗精神病薬リスペリドン投与によるマーモセット脳組織DNAメチル化状態への影響 (2019)
  • 著者名/発表者名: 緒方啓仁、藤井綾香、村田唯、上田順子、笠井清登、加藤忠史、文東美紀、岩本和也
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] インフルエンザウイルス母体感染仔マウスの脳内遺伝子発現とエピゲノム解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 松原ひかり、村田唯、上田順子、加藤忠史、文東美紀、岩本和也
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] インフルエンザウイルス母体感染モデルにおける仔マウス脳試料のトランスクリプトームおよびエピゲノム解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 松原ひかり、村田唯、文東美紀、岩本和也
  • 学会等名: 第38回躁うつ病の薬理・生化学的研究懇話会
• [学会発表] 多数例ゲノムサンプルを用いたSLC6A4 における新規5-HTTLPRの同定 (2019)
  • 著者名/発表者名: 池亀天平 、日高洋介、菅原裕子、村田唯、渡邊理沙、清田恵美、近藤健治、池田匡志、吉川茜、西村文親、河村代志也、垣内千尋、佐々木司、石川智久、 橋本衛、竹林実、岩田仲生、笠井清登、文東美紀、岩本和也
  • 学会等名: 第41回日本生物学的精神医学会
• [学会発表] インフルエンザウイルス母体感染仔マウスの脳内遺伝子発現状態の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 松原ひかり、村田唯、文東美紀、岩本和也
  • 学会等名: 第41回日本生物学的精神医学会
• [学会発表] 老化モデルマウスにおけるLINE-1のコピー数の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 黒木遼太 、村田唯 、福家聡 、加藤忠史 、文東美紀 、岩本和也
  • 学会等名: 第41回日本生物学的精神医学会
• [学会発表] コホート研究での DNAメチル化解析における唾液試料の有用性 (2019)
  • 著者名/発表者名: 藤井綾香、金田渉、藤川慎也、村田唯、池亀天平、笠井清登、文東美紀、岩本和也
  • 学会等名: 第41回日本生物学的精神医学会
• [学会発表] poly(I:C)投与マーモセットモデルを用いたDNAメチル化異常の同定と検証 (2019)
  • 著者名/発表者名: 村田唯、上田順子、内布恵美、大西新、葛西秀俊、池亀天平、趙治磊、神出誠一郎、饗場篤、須原哲也、笠井清登、加藤忠史、文東美紀、岩本和也
  • 学会等名: 第41回日本生物学的精神医学会
• [学会発表] ヒト死後脳の神経細胞におけるLINE-1プロモーターのエピジェネティック修飾状態の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 渡邊理紗、文東美紀、上田順子、村田唯、石井貴男、鵜飼渉、橋本恵理、笠井清登、清水史郎、加藤忠史、岩本和也
  • 学会等名: 第41回日本生物学的精神医学会
• [学会発表] 精神疾患におけるレトロトランスポゾンとエピゲノム (2018)
  • 著者名/発表者名: 村田唯、文東美紀、岩本和也
  • 学会等名: 第34回日本ストレス学会
  • 招待講演
• [学会発表] Investigation of abnormal molecular pathways in LINE-1 regulation in the brain using embryonic poly(I:C) model mouse (2018)
  • 著者名/発表者名: Yui Murata, Bundo M, Ueda J, Oh-Nishi A, Kubota-Sakashita M, Ikegame T, Suhara T, Kasai K, Kato T, Iwamoto K
  • 学会等名: WFSBP 2018 Kobe
  • 国際学会
• [学会発表] DNA methylation analyses of the candidate genes identified by a methylome-wide association study revealed common epigenetic alterations in schizophrenia and bipolar disorder (2018)
  • 著者名/発表者名: Sugawara H, Murata Y, Ikegame T, Sawamura R, Sasaki T, Iwata N, Hashimoto M, Kasai K, Kato T, Bundo M, Iwamoto K
  • 学会等名: 31st CINP World congress of neuropsychopharmacology
  • 国際学会
• [学会発表] Increased hmC levels of active LINE-1 promoter in neural precursor cells of poly(I:C) mouse model (2018)
  • 著者名/発表者名: Murata Y, Bundo M, Kato T, Iwamoto K
  • 学会等名: Keystone symposium, Mobile Genetic Elements and Genome Plasticity
  • 国際学会
• [学会発表] マウスLINE-1コピー数定量のための新規プロトコール確立 (2018)
  • 著者名/発表者名: 黒木遼太、村田唯、文東美紀、岩本和也
  • 学会等名: 第37回躁うつ病の薬理・生化学研究懇話会
• [学会発表] リスペリドン投与マーモセット脳組織におけるDNAメチル化状態の解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 緒方啓仁、藤井綾香、村田唯、上田順子、笠井清登、加藤忠史、文東美紀、岩本和也
  • 学会等名: 第37回躁うつ病の薬理・生化学研究懇話会
• [学会発表] コホート研究でのDNAメチル化解析における唾液試料の有用性の検討、 (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤井綾香、金田渉、藤川慎也、村田唯、池亀天平、笠井清登、文東美紀、岩本和也
  • 学会等名: 第37回躁うつ病の薬理・生化学研究懇話会
• [学会発表] 新生児Poly（I:C）投与マーモセットモデル前頭前野組織を用いたDNAメチル化プロフィール解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 村田唯、上田順子、文東美紀、大西新、葛西秀俊、池亀天平、趙治磊、神出誠一郎、饗場篤、須原哲也、笠井清登、加藤忠史、岩本和也
  • 学会等名: 第40回日本生物学的精神医学会・第61回日本神経化学会
• [学会発表] 転移活性を有するマウスLINE-1のコピー数定量のための新規プロトコール確立 (2018)
  • 著者名/発表者名: 黒木遼太、村田唯、澤村理英、文東美紀、岩本和也
  • 学会等名: 第40回日本生物学的精神医学会・第61回日本神経化学会
• [図書] 精神科治療学「統合失調症と妊娠期ウイルス感染」 (2019)
  • 著者名/発表者名: 松原ひかり、村田唯、文東美紀、岩本和也
  • 出版者: 星和書店