腫瘍内低酸素がん細胞ダイナミクスとHIF-1をターゲットとした新規治療法作製

• 研究課題/領域番号: 18K15589
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分52040:放射線科学関連
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 小林 稔 京都大学, 生命科学研究科, 特定助教 (40644894)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2019年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2018年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 低酸素 / 腫瘍内微小環境 / 放射線抵抗性

研究成果の概要

低酸素領域に存在するがん細胞が放射線抵抗性を持ち、放射線治療後の再発に寄与することが知られているが、腫瘍内微小環境のダイナミックな変化に対する知見が不足していることから、腫瘍内微小環境を標的とした治療法はいまだ確立されていない。
そこで我々は腫瘍内微小環境の時空間的な変化、特にHIF-1が活性化しているがん細胞の局在と動態を理解するために、HIF-1活性依存的に光標識を導入、追跡できる人工遺伝子5HREp-Lucおよび5HREp-Cre-ERT2を構築し、該当遺伝子を導入したマウスを作成した。
今後このマウスを用いて腫瘍内微小環境の時空間的な変化に対する知見が得られることが期待される。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究で作成したTIGRE遺伝子座に5HREp-Lucをknock-inしたマウスを発がんモデルマウスと掛け合わせることで、刻一刻と変化する腫瘍内の低酸素領域とそこに存在するがん細胞を可視化するとともに、さらに現在作成に取り掛かっている5HREp-Cre-ERT2をknock-inしたマウスを用いることで上記した低酸素がん細胞がその後どのような運命を辿るのかを知ることが可能になる。これらのマウスを用いて、抗がん剤治療や放射線治療を行った後の低酸素がん細胞の動態を知ることで、化学放射線療法や放射線多分割照射の効果を最大限に発揮することを可能とする、新たな治療戦略につながることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Space radiation biology for “Living in Space” (2020)
  • 著者名/発表者名: Furukawa S, Nagamatsu A, Nenoi M, Fujimori A, Kakinuma S, Katsube T, Wang B, Tsuruoka C, Shirai T, Nakamura AJ, Sakaue-Sawano A, Miyawaki A, Harada H, Kobayashi M, Kobayashi J, Kunieda T, Funayama T, Suzuki M, Miyamoto T, Hidema J, Yoshida Y, Takahashi A.
  • 雑誌名: BioMed Res Int. 巻: 2020 号: 1 ページ: 4703286-4703286
  • DOI: 10.1155/2020/4703286
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] HIF-1-Dependent Reprogramming of Glucose Metabolic Pathway of Cancer Cells and Its Therapeutic Significance (2019)
  • 著者名/発表者名: Nagao Ayako、Kobayashi Minoru、Koyasu Sho、Chow Christalle C. T.、Harada Hiroshi
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 20 号: 2 ページ: 238-238
  • DOI: 10.3390/ijms20020238
  • NAID: 120006778264
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Regulatory mechanisms of hypoxia-inducible factor 1 activity: Two decades of knowledge (2018)
  • 著者名/発表者名: Koyasu Sho、Kobayashi Minoru、Goto Yoko、Hiraoka Masahiro、Harada Hiroshi
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 109 号: 3 ページ: 560-571
  • DOI: 10.1111/cas.13483
  • NAID: 120006454672
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Elucidation of regulatory mechanisms underlying hypoxic responses and its physiological role. (2019)
  • 著者名/発表者名: Minoru Kobayashi
  • 学会等名: 第21回 生命科学研究科シンポジウム
• [学会発表] Generation of EGFP-53BP1 knock-in mouse which is able to be visualized DNA double-strand break (2019)
  • 著者名/発表者名: Minoru Kobayashi, Hiroshi Harada
  • 学会等名: 第62回放射線影響学会
  • 国際学会
• [学会発表] 低酸素下でのp53タンパク質の蓄積メカニズムの解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 長尾 綾子、小林 稔、諏訪 達也、河原康一、古川 龍彦、原田 浩
  • 学会等名: 第17回がんとハイポキシア研究会
• [学会発表] A Circadian Clock Gene, PER2, Activates HIF-1 as an Effector Molecule for Recruitment of HIF-1α to Promoter Regions of Its Downstream Genes (2018)
  • 著者名/発表者名: Minoru Kobayashi, Akiyo Morinibu, Sho Koyasu, Yoko Goto, Masahiro Hiraoka, Hiroshi Harada
  • 学会等名: 第34回放生研国際シンポジウム
• [学会発表] HIF-1 maintains a functional relationship between pancreatic cancer cells and stromal fibroblasts by upregulating Shh. (2018)
  • 著者名/発表者名: Minoru Kobayashi, Tomohiro Katagiri, Masahiro Hiraoka, Hiroshi Harada
  • 学会等名: 第77回 日本癌学会学術総会
• [学会発表] A circadian clock gene, PER2, activates HIF-1 as an effector molecule for recruitment of HIF-1α to promoter regions of Its downstream genes (2018)
  • 著者名/発表者名: Minoru Kobayashi, Akiyo Morinibu, Sho Koyasu, Yoko Goto, Masahiro Hiraoka, Hiroshi Harada
  • 学会等名: The 17th International Joint Mini-Symposium on Molecular and Cell Biology
• [学会発表] A circadian clock gene, PER2, activates HIF-1 as an effector molecule for recruitment of HIF-1α to promoter regions of Its downstream genes (2018)
  • 著者名/発表者名: 5.Minoru Kobayashi, Akiyo Morinibu, Sho Koyasu, Yoko Goto, Masahiro Hiraoka, Hiroshi Harada
  • 学会等名: Keystone symposia Therapeutic Targeting of Hypoxia-Sensitive Pathways (V1)
  • 国際学会
• [図書] 実験医学2020年6月号 「酸素環境感知の基本メカニズムとがん」 (2020)
  • 著者名/発表者名: 小林 稔、原田 浩
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: 羊土社
  • ISBN: 9784758125321
• [備考] 京都大学大学院生命科学研究科がん細胞生物学
  • URL: http://www.rbc.kyoto-u.ac.jp/cancer_biology/