新規原因遺伝子LZTR1によるNoonan症候群の発症機序解明

• 研究課題/領域番号: 18K15657
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分52050:胎児医学および小児成育学関連
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 阿部 太紀 東北大学, 医学系研究科, 助教 (40810594)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2019年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2018年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: RASopathies / Noonan症候群 / ユビキチン・プロテアソーム経路 / LZTR1 / RAS/MAPK / RAS / ポリユビキチン修飾 / 遺伝学 / 先天奇形症候群 / RAS/MAPKシグナル伝達経路

研究成果の概要

ユビキチン修飾関連分子であるLZTR1は、RAS/MAPKシグナル伝達経路活性異常によって引き起こされる先天異常症候群RASopathiesの原因分子であるが、LZTR1とRAS/MAPKシグナル伝達経路の関係は不明であった。本研究では、①LZTR1はがん原遺伝子産物であるRAS、ならびにPPP1CB/SHOC2/cRAF等の相互作用を介してRAS/MAPKシグナル活性を制御すること、②LZTR1はRASのポリユビキチン修飾を促すことでユビキチン・プロテアソーム経路を介したRAS分解に関与することを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

LZTR１はRASopahitesの原因分子であるとされていたもののRAS/MAPKシグナル伝達経路との関係は不明であった。そのため、治療法や治療薬の開発に際して治療標的分子を絞り込むことができず、各症状に対する対症療法以外に手立てがなかった。加えて、RASopathiesに分類される疾患は希少疾患であるためがんなどの大衆疾患に比べて研究開発が遅れている領域である。今回、LZTR1とRAS/MAPKシグナル伝達経路との関係が解明されたことで、治療薬開発における標的分子が明確となり、将来的な治療薬の開発が大いに期待される。

研究成果

• [雑誌論文] LZTR1 facilitates polyubiquitination and degradation of RAS-GTPases (2019)
  • 著者名/発表者名: Abe Taiki、Umeki Ikumi、Kanno Shin-ichiro、Inoue Shin-ichi、Niihori Tetsuya、Aoki Yoko
  • 雑誌名: Cell Death & Differentiation 巻: 27 号: 3 ページ: 1023-1035
  • DOI: 10.1038/s41418-019-0395-5
  • NAID: 130007898368
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Germline-Activating RRAS2 Mutations Cause Noonan Syndrome (2019)
  • 著者名/発表者名: Niihori Tetsuya、Nagai Koki、Fujita Atsushi、Ohashi Hirofumi、Okamoto Nobuhiko、Okada Satoshi、Harada Atsuko、Kihara Hirotaka、Arbogast Thomas、Funayama Ryo、Shirota Matsuyuki、Nakayama Keiko、Abe Taiki、Inoue Shin-ichi、Tsai I-Chun、Matsumoto Naomichi、Davis Erica E.、Katsanis Nicholas、Aoki Yoko
  • 雑誌名: The American Journal of Human Genetics 巻: 104 号: 6 ページ: 1233-1240
  • DOI: 10.1016/j.ajhg.2019.04.014
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Delineation of LZTR1 mutation-positive patients with Noonan syndrome and identification of LZTR1 binding to RAF1-PPP1CB complexes (2018)
  • 著者名/発表者名: Umeki Ikumi、Niihori Tetsuya、Abe Taiki、Kanno Shin-ichiro、Okamoto Nobuhiko、Mizuno Seiji、Kurosawa Kenji、Nagasaki Keisuke、Yoshida Makoto、Ohashi Hirofumi、Inoue Shin-ichi、Matsubara Yoichi、Fujiwara Ikuma、Kure Shigeo、Aoki Yoko
  • 雑誌名: Human Genetics 巻: 138 号: 1 ページ: 21-35
  • DOI: 10.1007/s00439-018-1951-7
  • 査読あり
• [学会発表] Noonan症候群原因遺伝子産物LZTR1によるRAS分解促進機構の解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 阿部 太紀、梅木 郁美、菅野 新一郎、井上 晋一、新堀 哲也、青木 洋子
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会
• [学会発表] Noonan症候群の原因遺伝子LZTR1―臨床的特徴と結合タンパクRAF1/PPP1CBの同定 (2019)
  • 著者名/発表者名: 梅木郁美,新堀哲也,阿部太紀,長崎啓祐,井上晋一,藤原幾磨,呉繁夫,青木洋子
  • 学会等名: 日本内分泌学会
• [学会発表] Noonan症候群類縁疾患の網羅的解析とLZTR1の機能解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 青木 洋子,梅木 郁美,阿部 太紀,岡本 伸彦,水野 誠司,黒澤 健司,長崎 啓祐,吉田 真,大橋 博文,井上 晋一,松原 洋一,藤原 幾磨,呉 繁夫,新堀 哲也
  • 学会等名: 日本遺伝カウンセリング学会
• [学会発表] LZTR1 facilitates polyubiquitination and degradation of RAS-GTPases (2019)
  • 著者名/発表者名: Taiki Abe,Ikumi Umeki,Shin-ichiro Kanno,Shin-ichi Inoue,Tetsuya Niihori,Yoko Aoki
  • 学会等名: Tohoku University Thematic Forum for Creativity Cancer from Biology to Acceptance
  • 国際学会