骨形成不全症に対する骨カップリングを標的とした新規治療薬の開発

• 研究課題/領域番号: 18K15708
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分52050:胎児医学および小児成育学関連
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 大幡 泰久 大阪大学, 大学院医学系研究科, 助教 (20805460)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2021年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2020年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2019年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2018年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: 骨形成不全症 / 破骨細胞 / 骨芽細胞 / 骨カップリング / 骨リモデリング

研究成果の概要

骨形成不全症(OI)は骨脆弱性を呈する先天性骨系統疾患である。OIでは骨カップリングに異常があり、破骨細胞による骨吸収が亢進し、病態を増悪していることが知られている。本研究では骨カップリング異常を標的としたOIに対する新規治療の開発を目的とした。本研究において我々はOIモデルマウスのoimマウスより骨髄を採取し、骨芽細胞分化を行い、網羅的に破骨細胞分化誘導に関わる分子をRNAseqを用いて同定した。本研究によりOIモデルマウスにおける骨評価を解析する実験系と骨芽細胞と破骨細胞を単離する方法も確立し、破骨細胞分化亢進があることも確認した。その破骨細胞分化亢進の原因となりうる候補分子を同定した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究では骨形成不全症における破骨細胞機能亢進を惹起する候補分子の同定を行った。さらに候補分子を発現する細胞の特徴をシングルセルRNAseqで解析した。これまで骨形成不全症では病態特異的治療法がなく、特に重症患者においては既存の姑息的治療では、十分な効果が乏しく、QOLの改善につながっていないことが問題となっていた。本研究で見いだされた病態をさらに解明し、候補分子発現細胞を標的とした治療法を検討することにより、より骨形成不全症の病態に特異的な治療法の開発が進められることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] A novel <i>COL1A1</i> deletion/insertion pathogenic variant in a patient with osteogenesis imperfecta (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamada Chieko、Kubota Takuo、Ishimi Takeshi、Takeyari Shinji、Yamamoto Kenichi、Nakayama Hirofumi、Ohata Yasuhisa、Fujiwara Makoto、Kitaoka Taichi、Ozono Keiichi
  • 雑誌名: Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ 巻: 31 号: 3 ページ: 205-208
  • DOI: 10.1297/cpe.2022-0027
  • ISSN: 0918-5739, 1347-7358
• [雑誌論文] Genotype-phenotype analysis, and assessment of the importance of the zinc-binding site in PHEX in Japanese patients with X-linked hypophosphatemic rickets using 3D structure modeling (2021)
  • 著者名/発表者名: Ishihara Y, Ohata Y, Takeyari S, Kitaoka T, Fujiwara M, Nakano Y, Yamamoto K, Yamada C, Yamamoto K, Michigami T, Mabe H, Yamaguchi T, Matsui K, Tamada I, Namba N, Yamamoto A, Etoh J, Kawaguchi A, Kosugi R, Ozono K, Kubota T
  • 雑誌名: Bone 巻: 153 ページ: 116135-116135
  • DOI: 10.1016/j.bone.2021.116135
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A case of HDR syndrome coexisting with tetralogy of Fallot, with a novel GATA3 mutation, which manifested as a renal abscess (2021)
  • 著者名/発表者名: Ikeuchi Mayo、Kiyota Kyoko、Itonaga Tomoyo、Kawano-Matsuda Fumika、Ohata Yasuhisa、Fujiwara Makoto、Kubota Takuo、Ozono Keiichi、Ihara Kenji
  • 雑誌名: CEN Case Reports 巻: 10 号: 2 ページ: 241-243
  • DOI: 10.1007/s13730-020-00551-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Alkaline phosphatase in pediatric patients with genu varum caused by vitamin D-deficient rickets (2021)
  • 著者名/発表者名: Mukai Masashi、Yamamoto Takehisa、Takeyari Shinji、Ohata Yasuhisa、Kitaoka Taichi、Kubota Takuo、Yamamoto Katsusuke、Kijima Eri、Hasegawa Yasuhiro、Michigami Toshimi、Ozono Keiichi
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 68 号: 7 ページ: 807-815
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ20-0622
  • NAID: 130008068265
  • ISSN: 0918-8959, 1348-4540
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Neonatal cholestasis can be the first symptom of McCune-Albright syndrome: A case report (2021)
  • 著者名/発表者名: Satomura Yoshinori、Bessho Kazuhiko、Kitaoka Taichi、Takeyari Shinji、Ohata Yasuhisa、Kubota Takuo、Ozono Keiichi
  • 雑誌名: World Journal of Clinical Pediatrics 巻: 10 号: 2 ページ: 7-14
  • DOI: 10.5409/wjcp.v10.i2.7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 4-Phenylbutyric acid enhances the mineralization of osteogenesis imperfecta iPSC-derived osteoblasts (2021)
  • 著者名/発表者名: Takeyari Shinji、Kubota Takuo、Ohata Yasuhisa、Fujiwara Makoto、Kitaoka Taichi、Taga Yuki、Mizuno Kazunori、Ozono Keiichi
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 296 ページ: 100027-100027
  • DOI: 10.1074/jbc.ra120.014709
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effect of Asfotase Alfa on Muscle Weakness in a Japanese Adult Patient of Hypophosphatasia with Low ALP Levels (2020)
  • 著者名/発表者名: Yagi T, Aotani D, Imaeda K, Ozono K, Kataoka H, Tanaka T.
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 59 号: 6 ページ: 811-815
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.3298-19
  • NAID: 130007808736
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2020-03-15
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Increased S1P expression in osteoclasts enhances bone formation in an animal model of Paget's disease (2020)
  • 著者名/発表者名: Nagata Yuki、Miyagawa Kazuaki、Ohata Yasuhisa、Petrusca Daniela N.、Pagnotti Gabriel M.、Mohammad Khalid S.、Guise Theresa A.、Windle Jolene J.、David Roodman G.、Kurihara Noriyoshi
  • 雑誌名: Journal of Cellular Biochemistry 巻: 122 号: 3-4 ページ: 335-348
  • DOI: 10.1002/jcb.29861
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Phenotypes of a family with XLH with a novel PHEX mutation (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Akiko、Nakamura Toshiro、Ohata Yasuhisa、Kubota Takuo、Ozono Keiichi
  • 雑誌名: Human Genome Variation 巻: 7 号: 1 ページ: 8-8
  • DOI: 10.1038/s41439-020-0095-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Complete oculocerebrorenal phenotype of Lowe syndrome in a female patient with half reduction of inositol polyphosphate 5-phosphatase (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Katsusuke、Hasegawa Yasuhiro、Ohata Yasuhisa、Satomura Kenichi、Mizoguchi Yoshimi、Shimotsuji Tsunesuke、Yamamoto Takehisa
  • 雑誌名: CEN Case Reports 巻: 9 号: 2 ページ: 95-100
  • DOI: 10.1007/s13730-019-00434-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Potential pathological role of single nucleotide polymorphism (c.787T&gt;C) in <i>alkaline phosphatase (ALPL)</i> for the phenotypes of hypophosphatasia (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsuda Nozomi、Takasawa Kei、Ohata Yasuhisa、Takishima Shigeru、Kubota Takuo、Ishihara Yasuki、Fujiwara Makoto、Ogawa Erika、Morio Tomohiro、Kashimada Kenichi、Ozono Keiichi
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 67 号: 12 ページ: 1227-1232
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ20-0203
  • NAID: 130007962226
  • ISSN: 0918-8959, 1348-4540
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Osteoclast-derived IGF1 is required for pagetic lesion formation in vivo (2020)
  • 著者名/発表者名: Miyagawa Kazuaki、Ohata Yasuhisa、Delgado-Calle Jesus、Teramachi Jumpei、Zhou Hua、Dempster David D.、Subler Mark A.、Windle Jolene J.、Chirgwin John M.、Roodman G. David、Kurihara Noriyoshi
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 5 号: 6
  • DOI: 10.1172/jci.insight.133113
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Clinical Practice Guidelines for Achondroplasia* (2020)
  • 著者名/発表者名: Kubota Takuo、Adachi Masanori、Kitaoka Taichi、Hasegawa Kosei、Ohata Yasuhisa、Fujiwara Makoto、Michigami Toshimi、Mochizuki Hiroshi、Ozono Keiichi
  • 雑誌名: Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ 巻: 29 号: 1 ページ: 25-42
  • DOI: 10.1297/cpe.29.25
  • NAID: 130007783623
  • ISSN: 0918-5739, 1347-7358
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical Practice Guidelines for Hypophosphatasia* (2020)
  • 著者名/発表者名: Michigami Toshimi、Ohata Yasuhisa、Fujiwara Makoto、Mochizuki Hiroshi、Adachi Masanori、Kitaoka Taichi、Kubota Takuo、Sawai Hideaki、Namba Noriyuki、Hasegawa Kosei、Fujiwara Ikuma、Ozono Keiichi
  • 雑誌名: Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ 巻: 29 号: 1 ページ: 9-24
  • DOI: 10.1297/cpe.29.9
  • NAID: 130007783622
  • ISSN: 0918-5739, 1347-7358
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Parental somatogonadal COL2A1 mosaicism contributes to intrafamilial recurrence in a family with type 2 collagenopathy (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Kenichi、Kubota Takuo、Takeyari Shinji、Kitaoka Taichi、Miyata Kei、Nakano Yukako、Nakayama Hirofumi、Ohata Yasuhisa、Yanagi Kumiko、Kaname Tadashi、Okada Yukinori、Ozono Keiichi
  • 雑誌名: American Journal of Medical Genetics Part A 巻: 182 号: 3 ページ: 454-460
  • DOI: 10.1002/ajmg.a.61422
  • 査読あり
• [雑誌論文] IGF2 Mutations (2019)
  • 著者名/発表者名: Masunaga Yohei、Inoue Takanobu、Yamoto Kaori、Fujisawa Yasuko、Sato Yasuhiro、Kawashima-Sonoyama Yuki、Morisada Naoya、Iijima Kazumoto、Ohata Yasuhisa、Namba Noriyuki、Suzumura Hiroshi、Kuribayashi Ryota、Yamaguchi Yu、Yoshihashi Hiroshi、Fukami Maki、Saitsu Hirotomo、Kagami Masayo、Ogata Tsutomu
  • 雑誌名: The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 巻: 105 号: 1 ページ: 116-125
  • DOI: 10.1210/clinem/dgz034
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comprehensive genetic analyses using targeted next-generation sequencing and genotype-phenotype correlations in 53 Japanese patients with osteogenesis imperfecta (2019)
  • 著者名/発表者名: Ohata Y., Takeyari S., Nakano Y., Kitaoka T., Nakayama H., Bizaoui V., Yamamoto K., Miyata K., Yamamoto K., Fujiwara M., Kubota T., Michigami T., Yamamoto K., Yamamoto T., Namba N., Ebina K., Yoshikawa H., Ozono K.
  • 雑誌名: Osteoporosis International 巻: 30 号: 11 ページ: 2333-2342
  • DOI: 10.1007/s00198-019-05076-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 海綿骨スコア(TBS)と骨塩見かけ密度(BMAD)は小児骨形成不全症の骨評価に有用 (2022)
  • 著者名/発表者名: 大幡泰久 , 北岡太一 , 石見壮史 , 山田知絵子 , 中野由佳子 , 武鑓真司 , 山本賢一 , 中山尋文 , 藤原誠 , 窪田拓生 , 大薗恵一
  • 学会等名: 第32回臨床内分泌代謝Update
• [学会発表] Year Book 骨代謝・副甲状腺・骨系統疾患 (2022)
  • 著者名/発表者名: 大幡泰久
  • 学会等名: 第55回日本小児内分泌学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Trabecular Bone Score and Bone Mineral Apparent Density Predict the Severity of Bone Fragility in Children and Adolescents with Osteogenesis Imperfecta. A Cross-sectional Study (2022)
  • 著者名/発表者名: Y. Ohata, T. Kitaoka, T. Ishimi, C. Yamada, Y. Nakano, K. Yamamoto, S. Takeyari, H. Nakayama, M. Fujiwara, T. Kubota, K. Ozono
  • 学会等名: American Society for Bone and Mineral Research Annual Meeting 2022
  • 国際学会
• [学会発表] Genotype-phenotype analysis and the importance of the zinc binding site of PHEX using 3D structure modeling in Japanese patients with X-linked hypophosphatemic rickets (2021)
  • 著者名/発表者名: Y. Ohata, Y. Ishihara, S. Takeyari, T. Kitaoka, M. Fujiwara, Y. Nakano, K. Yamamoto, C. Yamada, K. Yamamoto, T. Michigami, H. Mabe, T. Yamaguchi, K. Matsui, I. Tamada, N. Namba, A. Yamamoto, J. Etoh, A. Kawaguchi, R. Kosugi, K. Ozono, and T. Kubota
  • 学会等名: American society for bone mineral research annual meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Year Book 1 骨代謝 (2021)
  • 著者名/発表者名: 大幡泰久
  • 学会等名: 日本小児内分泌学会
  • 招待講演
• [学会発表] Genotype-phenotype analysis, and assessment of the importance of the zinc-binding site in PHEX in Japanese patients with X-linked hypophosphatemic rickets using 3D structure modeling (2021)
  • 著者名/発表者名: 大幡 泰久、石原 康貴、武鑓 真司、北岡 太一、藤原 誠、中野 由佳子、山本 賢一、 山田 知絵子、山本 勝輔、道上 敏美、間部 裕代、山口 健史、松井 克之、玉田 泉、 難波 範行、山本 晶子、江藤 潤也、河口 亜津彩、小杉 理英子、窪田 拓生、大薗 恵一
  • 学会等名: 日本小児内分泌学会
• [学会発表] 副甲状腺機能低下症の診断と治療 (2021)
  • 著者名/発表者名: 大幡泰久
  • 学会等名: 臨床内分泌Update
  • 招待講演
• [学会発表] 長期管理中のStAR異常による46,XX先天性リポイド副腎過形成症の一例 (2021)
  • 著者名/発表者名: 大幡泰久、山本賢一、中野由佳子、石見壮史、武鑓真司、山田知絵子、藤原誠、北岡太一、三善陽子、窪田拓生、大薗恵一
  • 学会等名: 日本ステロイドホルモン学会
• [学会発表] Pathogenic Variants of GNAS Gene Generating Abnormal Amino Acid Sequences in the β6 Strand / α5 Helix of Gsα in 2 Unrelated Japanese Patients with Pseudohypoparathyroidism 1A / Pseudopseudohypoparathyroidism (2020)
  • 著者名/発表者名: Yasuhisa Ohata, Haruna Kakimoto, Yasuki Ishihara, Makoto Fujiwara, Shinji Takeyari, Taichi Kitaoka, Hirofumi Nakayama, Yukako Nakano, Kenichi Yamamoto, Chieko Yamada, Takeshi Ishimi, Takuo Kubota, Keiichi Ozono
  • 学会等名: American society for bone mineral research annual meeting
• [学会発表] Gsαタンパクのβ6 strand /α5 helix部位に異常なアミノ酸配列が付加されるGNAS遺伝子新規変異は偽性副甲状腺機能低下症/偽性偽性副甲状腺機能低下症の原因となりうる-非血縁2家系症例の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 大幡泰久、藤原誠、石原康貴、窪田拓生、北岡太一、中山尋文、武鑓真司、山本賢一、中野由佳子、大薗恵一
  • 学会等名: 日本骨代謝学会
• [学会発表] Mutational analysis of the PHEX gene and genotype-phenotype correlation in 37 Japanese patients with X-linked hypophosphatemic rickets (2019)
  • 著者名/発表者名: Yasuhisa Ohata, Takuo Kubota, Shinji Takeyari, Taichi Kitaoka, Yasuki Ishihara, Hirofumi Nakayama, Yukako Nakano, Kenichi Yamamoto, Kei Miyata, Chieko Yamada, Makoto Fujiwara, Katsusuke Yamamoto, Toshimi Michigami, Hiroyo Mabe, Takeshi Yamaguchi, Katsuyuki Matsui, Izumi Tamada, Noriyuki Namba,Keiichi Ozono et al.
  • 学会等名: American society for bone mineral research annual meeting
  • 国際学会
• [学会発表] 日本人XLH患者37名のPHEX遺伝子解析結果と表現型相関の検討 Mutational analysis of the PHEX gene and genotype-phenotype correlation in 37 Japanese patients with X-linked hypophosphatemic rickets (2019)
  • 著者名/発表者名: 大幡泰久, 石原康貴, 窪田拓生, 武鑓真司, 北岡太一, 中山尋文, 中野由佳子, 山本賢一, 藤原誠, 道上敏美, 難波範行, 大薗恵一
  • 学会等名: 日本骨代謝学会
• [学会発表] 日本人XLH患者38名のPHEX遺伝子解析結果と表現型相関の検討 Mutational analysis of the PHEX gene and genotype-phenotype correlation in 38 Japanese patients with X-linked hypophosphatemic rickets (2019)
  • 著者名/発表者名: 大幡泰久, 石原康貴, 窪田拓生, 武鑓真司, 北岡太一, 中山尋文, 中野由佳子, 山本賢一, 宮田京, 山田知絵子, 藤原誠, 山本勝輔, 道上敏美, 難波範行, 間部裕代, 山口健史, 松井克之, 玉田泉, 山本晶子, 江藤潤也, 河口亜津彩, 大薗恵一
  • 学会等名: 日本小児内分泌学会
• [学会発表] Comprehensive Genetic Analysis by Targeted Next Generation Sequencing and Genotype-Phenotype Correlation of 55 Japanese Patients with Osteogenesis Imperfecta (2018)
  • 著者名/発表者名: Yasuhisa Ohata, Shinji Takeyari, Taichi Kitaoka, Hirofumi Nakayama, Varoona Bizaoui, Yukako Nakano, Kenichi Yamamoto, Kei Miyata, Keiko Yamamoto, Takuo Kubota, Katsusuke Yamamoto, Toshimi Michigami, Takehisa Yamamoto,and Keiichi Ozono
  • 学会等名: American society for bone mineral research annual meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Comprehensive genetic analysis by targeted next generation sequencing and genotype-phenotype correlation of 53 Japanese patients with osteogenesis imperfecta (2018)
  • 著者名/発表者名: Yasuhisa Ohata, Shinji Takeyari, Yukako Nakano, Kenichi Yamamoto, Hirofumi Nakayama, Taichi Kitaoka, Takuo Kubota, Toshimi Michigami, Takehisa Yamamoto, and Keiichi Ozono
  • 学会等名: 日本骨代謝学会
• [学会発表] ターゲットエクソーム解析を用いた日本人骨形成不全患者55名の網羅的遺伝子解析と表現型解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 大幡泰久、武鑓真司、中野由佳子、山本賢一、宮田京、中山尋文、Varoona Bizaoui、北岡太一、窪田拓生、山本勝輔、道上敏美、山本威久、大薗恵一
  • 学会等名: 日本小児内分泌学会
• [図書] 小児内分泌学 改訂第3版 (2022)
  • 著者名/発表者名: 日本小児内分泌学会
  • 総ページ数: 688
  • 出版者: 診断と治療社
  • ISBN: 9784787824721