脳性麻痺に対するヒト羊水幹細胞治療の最適化に関する検討

• 研究課題/領域番号: 18K15730
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分52050:胎児医学および小児成育学関連
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 落合 大吾 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (80348713)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2019年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円); 2018年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: ヒト羊水幹細胞 / 間葉系幹細胞 / 脳性麻痺 / 脳室周囲白質軟化症 / 低酸素虚血性脳症 / 細胞凝集体 / 早産 / 再生医療 / 幹細胞治療 / 羊水 / 幹細胞

研究成果の概要

低酸素虚血性脳症と脳室周囲白質軟化症は，分娩時の脳虚血により脳神経細胞が低酸素に陥ることで発生する．これらは，脳性麻痺へと進行し脳神経細胞に不可逆的な障害をもたらす．我々は，これまでに，低酸素虚血性脳症マウスモデルの鼻腔内に羊水幹細胞を移植して，脳性麻痺への進行を予防する可能性を見出してきた．
今回，我々は，脳室周囲白質軟化症モデルラットを作製し，羊水幹細胞をマウスの腹腔内に投与し治療効果の検討を行った．その結果，投与した羊水幹細胞が腹腔内で凝集体を形成し，脳障害を抑制する可能性が示唆された．

研究成果の学術的意義や社会的意義

脳性麻痺は現時点で有効な治療法の存在しない周産期難治性神経疾患である．ヒト羊水幹細胞は胎児から樹立可能な間葉系幹細胞の一種であり，抗炎症作用があることが知られている．我々はこれまでに，低酸素虚血性脳症モデルマウスに羊水幹細胞を経鼻投与することで一定の治療効果を見出してきた．今回，我々は類似のモデルである脳室周囲白質軟化症モデルラットに対して，ヒト羊水幹細胞を腹腔内投与することで，細胞が腹腔内で凝集体を形成し，これにより全身の炎症が抑制されて脳障害が予防される可能性を見出した．この知見は，脳性麻痺に対する革新的な治療法になる可能性があると自負しており，今後のさらなる発展が望まれる．

研究成果

• [雑誌論文] In Utero Amniotic Fluid Stem Cell Therapy Protects Against Myelomeningocele via Spinal Cord Coverage and Hepatocyte Growth Factor Secretion (2019)
  • 著者名/発表者名: Abe Yushi、Ochiai Daigo、Masuda Hirotaka、Sato Yu、Otani Toshimitsu、Fukutake Marie、Ikenoue Satoru、Miyakoshi Kei、Okano Hideyuki、Tanaka Mamoru
  • 雑誌名: STEM CELLS Translational Medicine 巻: 8 号: 11 ページ: 1170-1179
  • DOI: 10.1002/sctm.19-0002
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Glycemic and metabolic features in gestational diabetes: singleton <i>versus</i> twin pregnancies (2019)
  • 著者名/発表者名: Akiba Y, Miyakoshi K, Ikenoue S, Saisho Y, Kasuga Y, Ochiai D, Matsumoto T, Tanaka M.
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 66 号: 7 ページ: 647-651
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ18-0575
  • NAID: 130007684328
  • ISSN: 0918-8959, 1348-4540
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Human amniotic fluid stem cells have a unique potential to accelerate cutaneous wound healing with reduced fibrotic scarring like a fetus. (2019)
  • 著者名/発表者名: Fukutake M, Ochiai D, Masuda H, Abe Y, Sato Y, Otani T, Sakai S, Aramaki-Hattori N, Shimoda M, Matsumoto T, Miyakoshi K, Kanai Y, Kishi K, Tanaka M.
  • 雑誌名: Hum Cell. 巻: 32 号: 1 ページ: 51-63
  • DOI: 10.1007/s13577-018-0222-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] 分娩後に急性腎不全を発症し非典型溶血性尿毒症症候群(aHUS)と診断した1例 (2019)
  • 著者名/発表者名: 竹田将人，池ノ上学，坂井健良，遠藤豊英，大石真希，落合大吾，宮越敬，田中守，青木大輔
  • 雑誌名: 東京産科婦人科学会会誌 巻: 68 ページ: 339-343
  • 査読あり
• [雑誌論文] The neurorestorative effect of human amniotic fluid stem cells on the chronic phase of neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy in mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Otani T, Ochiai D, Masuda H, Abe Y, Fukutake M, Matsumoto T, Miyakoshi K, Tanaka M.
  • 雑誌名: Pediatr Res. 巻: 85 号: 1 ページ: 97-104
  • DOI: 10.1038/s41390-018-0131-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impaired fetal growth in mothers with inadequate gestational weight gain: a retrospective study in Japanese uncomplicated pregnancy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ikenoue S, Miyakoshi K, Kasuga Y, Ochiai D, Matsumoto T, Tanaka M.
  • 雑誌名: J Matern Fetal Neonatal Med. 巻: 2 号: 13 ページ: 1-5
  • DOI: 10.1080/14767058.2018.1545835
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical and genetic characteristics of abnormal glucose tolerance in Japanese women in the first year after gestational diabetes mellitus. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kasuga Y, Miyakoshi K, Tajima A, Saisho Y, Ikenoue S, Ochiai D, Matsumoto T, Arata N, Hata K, Tanaka M.
  • 雑誌名: J Diabetes Investig. 巻: 印刷中 号: 3 ページ: 817-826
  • DOI: 10.1111/jdi.12935
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Human Amniotic Fluid Stem Cells: Therapeutic Potential for Perinatal Patients with Intractable Neurological Disease (2018)
  • 著者名/発表者名: Ochiai D, Masuda H, Abe Y, Otani T, Fukutake M, Matsumoto T, Miyakoshi K, Tanaka M
  • 雑誌名: Ｔｈｅ Ｋｅｉｏ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ 巻: 67 号: 4 ページ: 57-66
  • DOI: 10.2302/kjm.2017-0019-IR
  • NAID: 130007552319
  • ISSN: 0022-9717, 1880-1293
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of Maternal Factors with Perinatal Complications in Pregnancies Complicated with Diabetes: A Single-Center Retrospective Analysis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Endo S, Saisho Y, Miyakoshi K, Ochiai D, Matsumoto T, Kawano Y, Mitsuishi M, Irie J, Tanaka M, Meguro S, Tanaka M, Itoh H.
  • 雑誌名: J Clin Med 巻: 7 号: 1 ページ: 5-5
  • DOI: 10.3390/jcm7010005
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] The therapeutic potentials of human amniotic fluid stem cells on the chronic phase of neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy (2019)
  • 著者名/発表者名: Otani T，Ochiai D，Abe Y，Endo T，Oishi M，Sato Y，Fukutake M，Ikenoue S，Masuda H，Miyakoshi K，Tanaka M，Aoki D
  • 学会等名: 第71回日本産科婦人科学会
• [学会発表] 三次元スフェア培養はヒト羊水幹細胞の抗炎症性サイトカイン分泌と未分化マーカー発現を増強する (2019)
  • 著者名/発表者名: 佐藤佑，落合大吾，阿部雄志，遠藤豊英，大石真希，大谷利光，福武麻里絵，池ノ上学，升田博隆，宮越敬，田中守，青木大輔
  • 学会等名: 第71回日本産科婦人科学会
• [学会発表] ヒト羊水幹細胞投与はLPS誘発性新生仔炎症モデルラットの予後を改善する (2019)
  • 著者名/発表者名: 佐藤佑，落合大吾，大谷利光，福武麻里絵，池ノ上学，宮越敬，田中守
  • 学会等名: 第55回日本周産期・新生児医学会
• [学会発表] A novel strategy to treat fetal myelomeningocele using human amniotic fluid stem cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Sato Y，Ochiai D，Abe Y，OtaniT，Fukutake M，Ikenoue S，Masuda H，Miyakoshi K，Tanaka M
  • 学会等名: RCOG World Congress 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Mirror症候群に急激な血小板減少を伴った1例 (2019)
  • 著者名/発表者名: 遠藤豊英，池ノ上学，大石真希，落合大吾，宮越敬，田中守
  • 学会等名: 第55回日本周産期・新生児医学会
• [学会発表] 子宮内膜異型増殖症および早期子宮体癌に対する高用量黄体ホルモン療法後妊娠の産科的予後に関する検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 大石真希，宮越敬，遠藤豊英，池ノ上学，落合大吾，田中守
  • 学会等名: 第55回日本周産期・新生児医学会
• [学会発表] 性分化疾患を含む多発先天異常を胎内診断し周産期管理を行った1例 (2019)
  • 著者名/発表者名: 明石一浩，池ノ上学，遠藤豊英，大石真希，落合大吾，宮越敬，田中守，長谷川奉延，飛彈麻里子，有光威志，高橋萌，若林大樹，玉岡哲，黒田達夫
  • 学会等名: 第55回日本周産期・新生児医学会
• [学会発表] A POTENTIAL THERAPY FOR FETAL MYELOMENINGOCELE BY HUMAN AMNIOTIC FLUID STEM CELLS. (2018)
  • 著者名/発表者名: Abe Y, Ochiai D, Masuda H, Sato Y, Otani T, Fukutake M, Tanaka M
  • 学会等名: International Society for Stem Cell Research 2018
  • 国際学会
• [学会発表] The therapeutic potential of human amniotic fluid stem cells on the chronic phase of neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy in mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Otani T, Ochiai D, Masuda H, Fukutake M, Sato Y, Ikenoue S, Miyakoshi K, Tanaka M
  • 学会等名: 8th Korea-Taiwan-Japan Symposium on Maternal-Fetal Medicine
  • 国際学会
• [学会発表] THE THERAPEUTIC EFFECTS OF HUMAN AMNIOTIC FLUID STEM CELLS ON THE CHRONIC PHASE OF NEONATAL HYPOXIC-ISCHEMIC ENCEPHALOPATHY (2018)
  • 著者名/発表者名: Otani T, Ochiai D, Masuda H, Abe Y, Fukutake M, Sato Y, Ikenoue S, Miyakoshi K, Tanaka M
  • 学会等名: 20th Congress of the Federation of Asia and Oceania Perinatal Societies (FAOPS 2018)
  • 国際学会
• [学会発表] A NOVEL STRATEGY TO TREAT FETAL MYELOMENINGOCELE USING HUMAN AMNIOTIC FLUID STEM CELLS (2018)
  • 著者名/発表者名: Sato Y, Ochiai D, Abe Y, OtaniT, Fukutake M, Ikenoue S, Masuda H, Miyakoshi K, Tanaka M
  • 学会等名: 20th Congress of the Federation of Asia and Oceania Perinatal Societies (FAOPS 2018)
  • 国際学会
• [学会発表] Pregnancy Outcomes After Abdominal Radical Trachelectomy for Early-Stage Cervical Cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Ochiai D, Tanaka M
  • 学会等名: 2018 Kangwon-Keio International symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] ヒト羊水幹細胞を用いた脊髄髄膜瘤に対する新規胎児治療法の開発 (2018)
  • 著者名/発表者名: 大谷利光, 落合大吾, 阿部雄志, 佐藤佑, 升田博隆, 福武麻里絵, 宮越 敬, 田中 守
  • 学会等名: 第18回 日本再生医療学会
• [学会発表] ラット胎仔脊髄髄膜瘤モデルを使用したヒト羊水幹細胞の羊水腔内注入による胎児治療効果について (2018)
  • 著者名/発表者名: 阿部雄志, 落合大吾, 大谷利光, 福武麻里絵, 佐藤 佑, 秋葉洋平, 松本 直, 升田博隆, 宮越 敬, 田中 守, 青木大輔
  • 学会等名: 第70回 日本産科婦人科学会
• [学会発表] 新生仔低酸素虚血性脳症モデルマウスに対するヒト羊水幹細胞鼻腔内投与の治療効果に関する検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 大谷利光, 落合大吾, 阿部雄志, 福武 麻里絵, 佐藤 佑, 秋葉洋平, 松本 直, 升田博隆, 宮越 敬, 田中 守, 青木大輔
  • 学会等名: 第70回 日本産科婦人科学会
• [学会発表] 新生仔低酸素虚血性脳症モデルマウスに対するヒト羊水幹細胞投与の治療効果に関する検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 大谷利光, 落合大吾, 佐藤 佑, 福武 麻里絵, 松本 直, 宮越 敬, 田中 守
  • 学会等名: 第54回 日本周産期新生児医学会