腸肝相関を介した肝免疫寛容誘導機序の解明

• 研究課題/領域番号: 18K15794
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分53010:消化器内科学関連
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 谷木 信仁 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 助教 (20627129)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2018年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: 腸肝臓軸 / 免疫寛容 / マクロファージ / NNMT / 1-MNA / 腸肝相関

研究成果の概要

肝疾患における治療介入の標的として腸肝臓軸が注目されている。本研究では、腸炎と肝炎のタンデムモデルを用いて、腸管粘膜バリア破綻状態では、続発する肝炎に対してIL-10産生マクロファージによる免疫寛容が誘導されることを示した。この免疫寛容は腸管除菌により消失することから、腸内細菌叢とその代謝産物がこのプロセスに必要であることが示唆された。免疫寛容を誘導する代謝産物の候補として1-methylnicotinamide(1-MNA)を同定し、1-MNAによる肝炎抑制効果も腸管除菌により消失することを示した。本研究の成果から、腸肝臓軸を介した肝臓免疫応答のバランス調節機構に関して新たな知見が得られた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究では、まだ解明されていない肝臓特有の免疫応答・免疫寛容の誘導機序を腸肝相関の観点から明らかにすることを目的とし、LPSトレランス非依存的な肝臓内の免疫寛容の新たな機序に関して、IL-10産生マクロファージ、nicotinamide N-methyltransferase(NNMT)、1-methylnicotinamide(1-MNA)が関与する可能性を見出した。今後、これらをターゲットとした肝疾患の診断方法の開発や、治療薬の臨床応用への展開が期待され、学術的、社会的に大きな意義を有する成果と考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Plasmacytoid dendritic cells protect against immune-mediated acute liver injury via IL-35. (2019)
  • 著者名/発表者名: Koda Y, Nakamoto N, Chu P, Ugamura A, Teratani T, Shiba S, Taniki N, Sujino T, Miyamoto K, Mikami Y, Suzuki T, Yamaguchi A, Morikawa R, Sato K, Yoshimoto T, Kanai K.
  • 雑誌名: J Clin Invest 巻: 129(8) 号: 8 ページ: 3201-3213
  • DOI: 10.1172/jci125863
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Gut pathobionts underlie intestinal barrier dysfunction and liver T helper 17 cell immune response in primary sclerosing cholangitis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakamoto N, Sasaki N, Aoki R, Miyamoto K, Suda W, Teratani T, Suzuki T, Koda Y, Chu PS, Taniki N, Yamaguchi A, Kanamori M, Kamada N, Hattori M, Ashida H, Sakamoto M, Atarashi K, Narushima S, Yoshimura A, Honda K, Sato T, Kanai T.
  • 雑誌名: Nat Microbiol. 巻: 4 号: 3 ページ: 492-503
  • DOI: 10.1038/s41564-018-0333-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Intestinal barrier regulates immune responses in the liver via IL-10-producing macrophages. (2018)
  • 著者名/発表者名: Taniki N, Nakamoto N, Chu PS, Mikami Y, Amiya T, Teratani T, Suzuki T, Tsukimi T, Fukuda S, Yamaguchi A, Shiba S, Miyake R, Katayama T, Ebinuma H, Kanai T.
  • 雑誌名: JCI Insight. 巻: 3 号: 12
  • DOI: 10.1172/jci.insight.91980
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 腸肝臓軸を介した肝臓における免疫応答調整機序の解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 谷木信仁、中本伸宏、金井隆典
  • 学会等名: 第42回日本肝臓学会東部会
• [学会発表] 腸肝相関を介した肝臓免疫寛容誘導機序の解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 谷木信仁、中本伸宏、金井隆典
  • 学会等名: 第39回日本炎症・再生医学会
• [学会発表] 腸肝相関からみた肝臓免疫寛容誘導機序の解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 谷木信仁、中本伸宏、金井隆典
  • 学会等名: 第54回日本肝臓学会総会