PKRによる肝細胞癌増殖と代謝分子制御の機序解析および新規治療標的の探索

• 研究課題/領域番号: 18K15818
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分53010:消化器内科学関連
• 研究機関: 愛媛大学
• 研究代表者: 渡辺 崇夫 愛媛大学, 医学系研究科, 講師 (90650458)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 肝細胞癌 / PKR / 細胞増殖 / 血管新生 / 阻害剤 / 増殖因子 / 代謝 / HCV / メチル化 / NASH

研究成果の概要

PKR阻害剤 (oxindole/imidazole compound: C16)の腫瘍抑制効果とその機序を明らかにした。肝細胞癌細胞株Huh7の腫瘍増殖はPKR阻害剤添加により容量依存性に抑制された。ヌードマウスにHuh7細胞を皮下移植し、PKR阻害剤の連日腹腔内投与を行ったところ、腫瘍体積の増加が抑制された。PKR阻害剤投与後の腫瘍内では、PKR阻害剤投与により顕著に血管数が減少していた。血管新生抑制の機序として、PKR阻害剤添加により各種増殖因子の発現低下が見られた。以上の結果からPKR阻害剤は腫瘍微小環境にも影響を与え、増殖因子の発現抑制により血管新生を抑制する作用も有していた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

現在、肝細胞癌に対する治療は、手術、内科的な局所治療としてRFA、TACEなどが用いられている。しかし肝細胞癌患者の高齢化、その高い再発率から患者への負担の少ない薬物治療の開発が必要である。治療効果のエビデンスのある薬物もごく限られているのが現状である。本研究では細胞株とマウスを用いた検討を行い、PKR阻害剤により肝細胞癌の増殖、血管新生が抑制されることを示した。PKRをターゲットとした治療は肝細胞癌における新規治療となり得ると考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Therapeutic Effects of the PKR Inhibitor C16 Suppressing Tumor Proliferation and Angiogenesis in Hepatocellular Carcinoma in Vitro and in Vivo. (2020)
  • 著者名/発表者名: Watanabe T, Ninomiya H, Saitou T, Takanezawa S, Yamamoto S, Imai Y, Yoshida O, Kawakami R, Hirooka M, Abe M, Imamura T, Hiasa Y.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 20;10(1) 号: 1 ページ: 5133-5133
  • DOI: 10.1038/s41598-020-61579-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Advanced fibrosis of non-alcoholic steatohepatitis affects the significance of lipoprotein(a) as a cardiovascular risk factor (2020)
  • 著者名/発表者名: Konishi K, Miyake T, Furukawa S, Senba H, Kanzaki S, Nakaguchi H, Yukimoto A, Nakamura Y, Watanabe T, Koizumi Y, Yoshida O, Tokumoto Y, Hirooka M, Kumagi T, Abe M, Matsuura B, Hiasa Y.
  • 雑誌名: Atherosclerosis 巻: 299 ページ: 32-37
  • DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2020.02.026
  • 査読あり
• [雑誌論文] Predictors of hepatocellular carcinoma occurrence after direct-acting antiviral therapy in patients with hepatitis C virus infection. (2019)
  • 著者名/発表者名: Watanabe T, Tokumoto Y, Joko K, Michitaka K, Horiike N, Tanaka Y, Tada F, Kisaka Y, Nakanishi S, Yamauchi K, Yukimoto A, Hirooka M, Abe M, Hiasa Y.
  • 雑誌名: Hepatology Research 巻: Feb;49(2) 号: 2 ページ: 136-146
  • DOI: 10.1111/hepr.13278
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stimulated hepatic stellate cell promotes progression of hepatocellular carcinoma due to protein kinase R activation (2019)
  • 著者名/発表者名: Imai Y, Yoshida O, Watanabe T, Yukimoto A, Koizumi Y, Ikeda Y, Tokumoto Y, Hirooka M, Abe M, Hiasa Y
  • 雑誌名: PLos One 巻: 14 号: 2 ページ: e0212589-e0212589
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0212589
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Using ALBI score at the start of sorafenib treatment to predict regorafenib treatment candidates in patients with hepatocellular carcinoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yukimoto A, Hirooka M, Hiraoka A, Michitaka K, Ochi H, Joko K, Imai Y, Watanabe T, Koizumi Y, Yoshida O, Abe M, Hiasa Y.
  • 雑誌名: Japanese Journal of Clinical Oncology 巻: Jan 1;49(1) 号: 1 ページ: 42-47
  • DOI: 10.1093/jjco/hyy153
  • 査読あり
• [雑誌論文] Roles of protein kinase R in cancer: Potential as a therapeutic target. (2018)
  • 著者名/発表者名: Watanabe T, Imamura T, Hiasa Y.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 109 号: 4 ページ: 919-925
  • DOI: 10.1111/cas.13551
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 多施設共同研究によるDAA治療後の肝細胞癌新規発症, 再発例の特徴についての解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 渡辺崇夫, 道堯浩二郎, 日浅陽一
  • 学会等名: 第55回日本肝臓学会総会プログラム
• [学会発表] 多施設共同研究によるC型肝炎に対するDAA治療後の肝細胞癌新規発症危険因子における性別の影響についての検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 渡辺崇夫、徳本良雄、日浅陽一
  • 学会等名: 第43回日本肝臓学会西部会
• [学会発表] 多施設共同研究における超高齢者C型肝炎患者に対するDAA治療の治療効果・安全性の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 渡辺崇夫、上甲康二、道堯浩二郎、堀池典生、田中良憲、多田藤政、上杉和寛、中西征司、野中卓、山内一彦、廣岡昌史、阿部雅則、日浅陽一
  • 学会等名: 第105回日本消化器病学会総会
• [学会発表] C型肝炎に対するDAA治療後の肝細胞癌新規発症危険群の同定 (2018)
  • 著者名/発表者名: 渡辺崇夫、上甲康二、日浅陽一
  • 学会等名: 第22回 日本肝臓学会大会
• [学会発表] DAAによるSVR後のHCV関連肝発がんに寄与する臨床因子の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 廣岡昌史、渡辺崇夫、日浅陽一
  • 学会等名: 第54回 日本肝臓学会総会
• [学会発表] 当科における肝硬変の成因別分類 (2018)
  • 著者名/発表者名: 渡辺崇夫、行本敦、今井祐輔、中村由子、小泉洋平、吉田理、廣岡昌史、阿部雅則、日浅陽一
  • 学会等名: 第54回 日本肝臓学会総会