肝がんの再発・転移におけるMYCN陽性肝がん細胞由来エクソソームの役割の解明

• 研究課題/領域番号: 18K15833
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分53010:消化器内科学関連
• 研究機関: 国立研究開発法人理化学研究所
• 研究代表者: Qin XianYang 国立研究開発法人理化学研究所, 開拓研究本部, 研究員 (60756815)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2019年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2018年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: MYCN / 肝がん / バイオマーカー / 代謝 / 脂質 / がん幹細胞 / オミクス解析 / エクソソーム / 予後予測 / liquid biopsy

研究成果の概要

MYCNを標的とした創薬研究と新規肝がんバイオマーカーとして有用性の評価を行った。１）網羅的オミクス解析により、MYCN高発現肝がん細胞では不飽和脂肪酸の代謝が亢進し、その増殖は不飽和酵素阻害剤により特異的に抑制された。2）日本、台湾およびヨーロッパのコホート研究では、MYCNの発現は、非がん部より肝がん組織において有意に高い、術後の肝がん再発率との正の相関がみられた。2）血清中エクソソームにMYCNタンパク質発現が検出できた。肝がん患者の血清中MYCN量は健常人に比べ有意に高い、外科切除後に有意に減少した。MYCNは、新規肝がんバイオマーカー並びに創薬標的として有用であることを示唆した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

医療技術の進歩により、がん全体の死亡率が低下しつつある中、肝がんは逆に死亡率が増加しているがんの１つである。日本において、肝がんの年間罹患数が約40,000人であるのに対し、年度死亡数は約30,000人であり、極めて死亡率の高いがんである（Hori et al. Jpn J Clin Oncol 2015）。本研究の成果とした血中MYCNを指標とした肝がんの診断や予後・薬効予測バイオマーカーを活用し、患者さんの予後の改善につながることを願っている。

研究成果

• [雑誌論文] Imaging of the ex vivo transglutaminase activity in liver macrophages of sepsis mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Su Ting、Qin Xian-Yang、Furutani Yutaka、Yu Wenkui、Kojima Soichi
  • 雑誌名: Analytical Biochemistry 巻: 597 ページ: 113654-113654
  • DOI: 10.1016/j.ab.2020.113654
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Lipid desaturation-associated endoplasmic reticulum stress regulates MYCN gene expression in hepatocellular carcinoma cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Qin Xian-Yang、Su Ting、Yu Wenkui、Kojima Soichi
  • 雑誌名: Cell Death & Disease 巻: 11(1) 号: 1 ページ: 66-66
  • DOI: 10.1038/s41419-020-2257-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] MicroRNA‐493‐5p‐mediated repression of the MYCN oncogene inhibits hepatic cancer cell growth and invasion (2020)
  • 著者名/発表者名: Yasukawa Ken、Liew Lee Chuen、Hagiwara Keitaro、Hironaka‐Mitsuhashi Ai、Qin Xian‐Yang、Furutani Yutaka、Tanaka Yasuhito、Nakagama Hitoshi、Kojima Soichi、Kato Takashi、Ochiya Takahiro、Gailhouste Luc
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 111 号: 3 ページ: 869-880
  • DOI: 10.1111/cas.14292
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Prevention of arachidonic acid?induced liver injury by controlling oxidative stress?mediated transglutaminase activation with garlic extracts (2019)
  • 著者名/発表者名: Qin Xian-Yang、Su Ting、Kojima Soichi
  • 雑誌名: Experimental and Therapeutic Medicine 巻: 19(2) ページ: 1522-1527
  • DOI: 10.3892/etm.2019.8384
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Anti-interleukin-6 receptor antibody treatment ameliorates postoperative adhesion formation (2019)
  • 著者名/発表者名: Naoki Uyama, Hiroko Tsutsui, Songtao Wu, Koubun Yasuda, Etsuro Hatano, Xian-Yang Qin, Soichi Kojima, Jiro Fujimoto
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 17558-17571
  • DOI: 10.1038/s41598-019-54175-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] An interferon-like small chemical compound CDM-3008 suppresses hepatitis B virus through induction of interferon-stimulated genes (2019)
  • 著者名/発表者名: Furutani Yutaka、Toguchi Mariko、Shiozaki-Sato Yumi、Qin Xian-Yang、Ebisui Etsuko、Higuchi Shoko、Sudoh Masayuki、Suzuki Harukazu、Takahashi Nobuaki、Watashi Koichi、Wakita Takaji、Kakeya Hideaki、Kojima Soichi
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 14 号: 6 ページ: e0216139-e0216139
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0216139
  • NAID: 120006644069
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inhibition of stearoyl-CoA desaturase-1 activity suppressed SREBP signaling in colon cancer cells and their spheroid growth. (2019)
  • 著者名/発表者名: Qin, X-Y., and Kojima, S.
  • 雑誌名: Gastrointest. Disords. 巻: 1 号: 1 ページ: 191-200
  • DOI: 10.3390/gidisord1010014
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prevention of hepatocellular carcinoma by targeting MYCN-positive liver cancer stem cells with acyclic retinoid (2018)
  • 著者名/発表者名: Qin XY, Suzuki H, Honda M, Okada H, Kaneko S, Inoue I, Ebisui E, Hashimoto K, Carninci P, Kanki K, Tatsukawa H, Ishibashi N, Masaki T, Matsuura T, Kagechika H, Toriguchi K, Hatano E, Shirakami Y, Shiota G, Shimizu M, Moriwaki H, Kojima S
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 巻: 115 号: 19 ページ: 4969-4974
  • DOI: 10.1073/pnas.1802279115
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Reply to Yoshida: Liver cancer stem cells: Identification and lipid metabolic reprogramming. (2018)
  • 著者名/発表者名: Qin, X-Y., Dohmae, N., and Kojima, S.
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 巻: 115 号: 28
  • DOI: 10.1073/pnas.1808740115
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prevention of acute liver injury by suppressing plasma kallikrein-dependent activation of latent TGF-β. (2018)
  • 著者名/発表者名: Li, M., Qin, X-Y., Furutani, Y., Inoue, I., Sekihara, S., Kagechika, H., and Kojima, S.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 504 号: 4 ページ: 857-864
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.09.026
  • 査読あり
• [雑誌論文] Arachidonic acid suppresses hepatic cell growth through oxidative stress-mediated activation of nuclear transglutaminase. (2018)
  • 著者名/発表者名: Qin, X-Y., Lu, J., Cai, M., and Kojima, S.
  • 雑誌名: FEBS Open Bio 巻: 8 号: 10 ページ: 1703-1710
  • DOI: 10.1002/2211-5463.12511
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 細胞と組織レベルにおける肝脂質代謝解析による肝発癌への不飽和脂肪酸関与の検証 (2019)
  • 著者名/発表者名: 秦 咸陽、小嶋 聡一
  • 学会等名: 第55回日本肝臓学会総会
• [学会発表] 不飽和脂肪酸の代謝リプログラミングを標的とする肝がん幹細胞の増殖制御 (2019)
  • 著者名/発表者名: 秦咸陽、小嶋聡一
  • 学会等名: 第23回日本がん分子標的治療学会学術集会
• [学会発表] 非環式レチノイド及びビタミンK2誘導体によるトランスグルタミナーゼの立体構造変化の制御 (2019)
  • 著者名/発表者名: 秦 咸陽，影近 弘之，小嶋 聡一
  • 学会等名: 日本レチノイド研究会第30回学術集会
• [学会発表] Identification of MYCN as a prognostic biomarker of liver cancer stem cells and therapeutic target for recurrence of hepatocellular carcinoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Xian-Yang Qin and Soichi Kojima
  • 学会等名: JDDW2019
  • 国際学会
• [学会発表] レチノイドによるMYCN陽性肝癌幹細胞の選択排除 (2018)
  • 著者名/発表者名: 秦咸陽、小嶋聡一
  • 学会等名: 第22回日本がん分子標的治療学会学術集会
• [学会発表] Multi-omics analyses on the effect of acyclic retinoid in selective depletion of liver cancer stem cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Xian-Yang Qin, Soichi Kojima
  • 学会等名: THE FOURTH INTERNATIONAL FASEB CONFERENCE ON RETINOIDS
  • 国際学会
• [学会発表] 肝発癌における不飽和脂肪酸の役割に関する検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 秦咸陽、小嶋聡一
  • 学会等名: 第25回肝細胞研究会
• [学会発表] 非環式レチノイドによる肝癌幹細胞排除における不飽和脂肪酸の関与 (2018)
  • 著者名/発表者名: 秦咸陽、小嶋聡一
  • 学会等名: 日本レチノイド研究会第29回学術集会
• [備考] http://www.riken.jp/pr/press/2018/20180424_1/
• [備考] http://www.riken.jp/en/pr/press/2018/20180424_1/