新規疾患変異・染色体異常同定ツールを用いたミトコンドリア心筋症の診断率向上

• 研究課題/領域番号: 18K15863
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分53020:循環器内科学関連
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 岡崎 敦子 (今井敦子) 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (70761691)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2019年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2018年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円)
• キーワード: ミトコンドリア病 / 遺伝統計学 / 心筋症 / 網羅的遺伝子解析 / ミトコンドリア心筋症 / ミトコンドリアDNA / 遺伝性心筋症 / 遺伝統計 / ヘテロプラスミー率 / digital PCR / ゲノム解析 / 原因遺伝子探索 / バイオインフォマティクス / エクソーム解析 / 疾患変異 / 染色体構造異常 / 遺伝統計解析 / 原因遺伝子同定 / 染色体異常 / 網羅的遺伝子検査

研究成果の概要

網羅的遺伝子解析を用いたミトコンドリア心筋症の診断率向上を目的として、申請者が開発した新規遺伝統計手法である常染色体劣性疾患変異の同定ツール（Hamming Distance Ratio: HDR法）および同ツールを応用した染色体構造異常同定ツール（HDR-del法）を用いて、計46症例のミトコンドリア心筋症例における核DNA・ミトコンドリアDNA上の疾患変異・染色体構造異常の同定に成功した。さらに原因遺伝子を同定したミトコンドリア病223症例の中で、心筋症合併例は心筋症非合併例と比較して予後不良であり、肥大型心筋症に新生児発症、染色体構造異常が合併すると特に予後が悪い事実を発見し報告した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

ミトコンドリア心筋症はミトコンドリア病の中でも特に生命予後が悪く、小児例では約80%が主に心不全で死亡する重度の高い疾患である。核遺伝子・ミトコンドリアDNAどちらの遺伝子異常でも生じ、また染色体構造異常によっても発症するため、迅速かつ網羅的な遺伝子診断法の確立が望まれていた。申請者が開発した遺伝統計を用いた新規疾患変異・染色体異常同定ツールを活用し、ミトコンドリア心筋症の診断率向上を達成した。

研究成果

• [国際共同研究] Rockefeller University(米国)
• [国際共同研究] Rockefeller University(米国)
• [国際共同研究] McGill University(カナダ)
• [国際共同研究] Rockefeller University/Baylor Collage of Medicine/University of Pennsylvania(米国)
• [国際共同研究] McGill University(カナダ)
• [国際共同研究] Academia Sinica/Shanxi University(中国)
• [国際共同研究] Naresuan University(タイ)
• [国際共同研究] Amity University(インド)
• [国際共同研究]
• [雑誌論文] Population genetics: past, present, and future (2020)
  • 著者名/発表者名: Okazaki Atsuko、Yamazaki Satoru、Inoue Ituro、Ott Jurg
  • 雑誌名: Human Genetics 巻: 140 号: 2 ページ: 231-240
  • DOI: 10.1007/s00439-020-02208-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Mortality of Japanese Patients With Leigh Syndrome: Effects of Age at Onset and Genetic Diagnosis (2020)
  • 著者名/発表者名: Ogawa E, Fushimi T, Ogawa-Tominaga M, Shimura M, Tajika M, Ichimoto K, Matsunaga A, Tsuruoka T, Ishige M, Fuchigami T, Yamazaki T, Kishita Y, Kohda M, Imai-Okazaki A, Okazaki Y, Morioka I, Ohtake A, Murayama K.
  • 雑誌名: J Inherit Metab Dis 巻: - 号: 4 ページ: 819-826
  • DOI: 10.1002/jimd.12218
  • 査読あり
• [雑誌論文] Heterozygosity mapping for human dominant trait variants (2019)
  • 著者名/発表者名: Imai‐Okazaki A,Li Y, Horpaopan S, Riazalhosseini Y, Garshasbi M, Mosse YP, Zhang D, Schrauwen I, Sharma A, Fann CS, Leal SM, Lathrop M, Ott J
  • 雑誌名: Hum Mutat 巻: 印刷中 ページ: 996-1004
  • DOI: 10.1002/humu.23765
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Impact of cardiac myosin light chain kinase gene mutation on development of dilated cardiomyopathy (2019)
  • 著者名/発表者名: Hodatsu A, Fujino N, Uyama Y, Tsukamoto O, Imai-Okazaki A, Yamazaki S, Seguchi O, Konno T, Hayashi K, Kawashiri MA, Asano Y, Kitakaze M, Takashima S, Yamagishi M
  • 雑誌名: ESC Heart Fail 巻: 6 号: 2 ページ: 06-415
  • DOI: 10.1002/ehf2.12410
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cardiomyopathy in children with mitochondrial disease: Prognosis and genetic background. (2019)
  • 著者名/発表者名: Imai-Okazaki A, Kishita Y, Kohda M, Mizuno Y, Fushimi T, Matsunaga A, Yatsuka Y, Hirata T, Harashima H, Takeda A, Nakaya A, Sakata Y, Kogaki S, Ohtake A, Murayama K, Okazaki Y.
  • 雑誌名: Int J Cardiol 巻: 279 ページ: 115-121
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2019.01.017
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Prognosis and Genetic Background of Mitochondrial Cardiomyopathy in 223 Mitochondrial Disease Patients (2020)
  • 著者名/発表者名: Atsuko Okazaki
  • 学会等名: 84th Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Society
• [学会発表] Cardiomyopathy in children with mitochondrial disease: prognosis and genetic background (2019)
  • 著者名/発表者名: Atsuko Imai-Okazaki, Yoshihito Kishita, Masakazu Kohda, Yosuke Mizuno, Takuya Fushimi, Ayako Matsunaga, Yukiko Yatsuka, Tomoko Hirata, Hiroko Harashima, Atsuhito Takeda, Akihiro Nakaya, Yasushi Sakata, Shigetoyo Kogaki, Akira Ohtake, Kei Murayama, Yasushi Okazaki
  • 学会等名: 2019 ACMG annual clinical genetics meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Cost-effective clinical sequencing platform: from screening mitochondrial DNA mutations to chromosomal deletions (2019)
  • 著者名/発表者名: Atsuko Imai-Okazaki
  • 学会等名: 11th annual NGS and clinical diagnosis conference
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Cardiomyopathy in 137 Children with Mitochondrial Disease: Prognosis and Genetic Background (2019)
  • 著者名/発表者名: Atsuko Imai-Okazaki, Atsuhito Takeda, Yasushi Sakata, Shigetoyo Kogaki, Akira Ohtake, Yasushi Okazaki
  • 学会等名: 第83回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] Cardiomyopathy in children with mitochondrial disease: prognosis and genetic background (2019)
  • 著者名/発表者名: Atsuko Imai-Okazaki, Yoshihito Kishita, Masakazu Kohda, Yosuke Mizuno, Takuya Fushimi, Ayako Matsunaga, Yukiko Yatsuka, Tomoko Hirata, Hiroko Harashima, Atsuhito Takeda, Akihiro Nakaya, Yasushi Sakata, Shigetoyo Kogaki, Akira Ohtake, Kei Murayama, Yasushi Okazaki
  • 学会等名: 2019 ACMG Annual Clinical Genetics Meeting
• [学会発表] 小児ミトコンドリア病137症例における心筋症合併例の予後および遺伝学的基盤 (2018)
  • 著者名/発表者名: 岡﨑 敦子、木下 善仁、神田 将和、水野 洋介、松永 綾子、武田 充人、大竹 明、村山 圭、岡﨑 康司
  • 学会等名: 第18回日本ミトコンドリア学会年会
• [図書] 遺伝統計学と疾患ゲノムデータ解析-病態解明から個別化医療,ゲノム創薬まで-(遺伝子医学MOOK33号) (2018)
  • 著者名/発表者名: 岡田 随象 (編集)
  • 総ページ数: 272
  • 出版者: メディカルドゥ
  • ISBN: 4944157630
• [産業財産権] 肥大型心筋症治療剤 (2021)
  • 発明者名: 順天堂大学
  • 権利者名: 順天堂大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2021-009754
  • 出願年月日: 2021