心筋リモデリングにおけるCCR4-NOT複合体の機能的意義の解明および応用研究

• 研究課題/領域番号: 18K15879
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分53020:循環器内科学関連
• 研究機関: 秋田大学
• 研究代表者: 佐藤 輝紀 秋田大学, 医学部附属病院, 助教 (30733422)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2019年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2018年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: CCR4-NOT複合体 / 心不全 / 心臓リモデリング

研究成果の概要

本研究では、CCR4-NOT複合体の心臓リモデリングにおける役割を解析した。ひとつの構成因子に着目してそのノックアウトマウスの心機能を解析したところ、心機能低下を認め、心肥大も有意に増悪していた。RNAシークエンスにて標的遺伝子の探索を行った。同定したY遺伝子との二重欠損マウスを作製したところ、心肥大は抑制された。以上より、protein XはgeneY遺伝子の発現調節を介して病的心臓リモデリングを制御していることが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

心不全パンデミックと称されるように、今後心不全患者が増加することが予想されている。
有効な薬物療法やデバイス治療が開発されてきた一方で、いまだに心不全の予後は不良であるが、そこには心不全発症の分子病態解明が不十分であることから新規治療方法の開発が進まない背景がある。本研究では、RNA代謝制御に着目して、心臓リモデリングの病態解明を目的とした解析を行った。CCR4-NOT複合体は巨大なタンパク質複合体であり、生命維持に必須であることが分かっている。その機能的意義を解明することで、新たな心不全発症機序の解明やひいては治療法開発に貢献すると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] B38-CAP is a bacteria-derived ACE2-like enzyme that suppresses hypertension and cardiac dysfunction (2020)
  • 著者名/発表者名: Minato T, Nirasawa S, Sato T, Yamaguchi T, Hoshizaki M, Inagaki T, Nakahara K, Yoshihashi T, Ozawa R, Yokota S, Natsui M, Koyota S, Yoshiya T, Yoshizawa-Kumagaye K, Motoyama S, Gotoh T, Nakaoka Y, Penninger JM, Watanabe H, Imai Y, Takahashi S, Kuba K
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 11(1) 号: 1 ページ: 1058-1058
  • DOI: 10.1038/s41467-020-14867-z
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 生理的APJ受容体アゴニストApelinとElabelaの心血管病における機能的意義 (2019)
  • 著者名/発表者名: Sato Teruki、Kuba Keiji
  • 雑誌名: 日本薬理学雑誌 巻: 153 号: 4 ページ: 172-178
  • DOI: 10.1254/fpj.153.172
  • NAID: 130007630616
  • ISSN: 0015-5691, 1347-8397
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Visualization of arterial wall vascularization using superb microvascular imaging in active-stage Takayasu arteritis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sato W, Sato T, Iino T, Seki K, Watanabe H
  • 雑誌名: Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 巻: 20 号: 6 ページ: 719-719
  • DOI: 10.1093/ehjci/jey285
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Loss of Apelin Augments Angiotensin II-Induced Cardiac Dysfunction and Pathological Remodeling (2019)
  • 著者名/発表者名: Sato Teruki、Kadowaki Ayumi、Suzuki Takashi、Ito Hiroshi、Watanabe Hiroyuki、Imai Yumiko、Kuba Keiji
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 20 号: 2 ページ: 239-239
  • DOI: 10.3390/ijms20020239
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Apelin and Elabela/Toddler; double ligands for APJ/Apelin receptor in heart development, physiology, and pathology. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kuba K, Sato T, Imai Y, Yamaguchi T
  • 雑誌名: Peptides. 巻: in press ページ: 62-70
  • DOI: 10.1016/j.peptides.2018.04.011
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The CCR4-NOT deadenylase complex controls Atg7-dependent cell death and heart function (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi Tomokazu et al
  • 雑誌名: Science Signaling 巻: 11 号: 516 ページ: 3638-3638
  • DOI: 10.1126/scisignal.aan3638
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 心不全病態におけるAPJ受容体リガンド(Apelin/Elabela)の機能的意義の解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 佐藤輝紀
  • 学会等名: 心脈管作動物質学会
• [学会発表] Loss of endogenous Apelin augments Angiotensin II-mediated cardiac remodeling (2019)
  • 著者名/発表者名: 佐藤輝紀
  • 学会等名: 第83回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] A novel APJ ligand, ELABELA, protects from pathological cardiac remodeling induced by pressure overload and Angiotensin II (2018)
  • 著者名/発表者名: Teruki Sato, Hiroyuki Watanabe, Akinori Kimura, Hiroshi Ito, Yumiko Imai,Keiji Kuba
  • 学会等名: 第82回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] 新規心血管病治療標的としてのApelin/ELABELA -APJ受容体システム (2018)
  • 著者名/発表者名: 佐藤輝紀、久場敬司
  • 学会等名: 第69回日本薬理学会北部会
• [学会発表] ELABELA, a novel APJ ligand, protects against pressure overload or Angiotensin II-induced cardiac remodeling. (2018)
  • 著者名/発表者名: Teruki Sato, Hiroyuki Watanabe,Tomokazu Yamaguchi,Hiroshi Ito, Keiji Kuba
  • 学会等名: 第2回日本循環器学会基礎研究フォーラム
• [学会発表] Endogenous Apelin supresses Angiotensin II-induced Cardiac hypertrophy and fibrosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Teruki Sato, Hiroyuki Watanabe,Ayumi Kadowaki, Keiji Kuba
  • 学会等名: 第22回日本心不全学会学術集会