マウス肺移植モデルを用いた上葉優位型肺線維症の診断と治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 18K15918
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分53030:呼吸器内科学関連
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 漆山 博和 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (20725303)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2018年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
• キーワード: 慢性肺線維症モデル / 上葉優位型肺線維症 / 肺移植動物モデル / 線維芽細胞 / 新規治療薬 / 肺線維症 / 肺移植 / ミクロダイセクション / 免疫組織化学

研究成果の概要

上葉優位型肺線維症(PPFE)は、肺活量の急速な減少を来たす予後不良な肺線維症であるが、有効な治療法は存在せず治療法の開発が求められている。
本研究はminor alloantigenミスマッチ肺移植モデルとPPFE症例を用い、RNA-seqやタンパク発現解析を実施した。結果、両者は組織学的に類似するも、遺伝子やタンパクの発現に相違があり、PPFEの治療薬として抗線維化薬が有望であると考えた。
得られた結果をもとに、α1-アドレナリン受容体拮抗薬の肺線維症での治療効果を検証し、論文にて発表した。本研究で得られた発現変動遺伝子や沈着タンパク質を標的とした新規治療法の開発を今後も進めていく。

研究成果の学術的意義や社会的意義

上葉優位型肺線維症(PPFE)の原因として特発性のほか、過敏性肺臓炎、膠原病、粉塵吸入、抗癌剤投与や放射線照射、造血幹細胞移植など多岐に及ぶため、炎症に続発する線維化か、炎症を伴わない持続する肺傷害によって生じる線維化であるのか不明であった。本研究ではPPFEと類似した線維化を呈するminor alloantigenミスマッチ肺移植モデルが、PPFEの動物モデルとして妥当か検証した。結果として、両者は発現する遺伝子やタンパクに相違があり疾患モデルとしては妥当ではなかったが、解析結果からPPFEにおいて抗線維化薬が有望であると推察される結果を得た。

研究成果

• [雑誌論文] Naftopidil reduced the proliferation of lung fibroblasts and bleomycin-induced lung fibrosis in mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Urushiyama H, Terasaki Y, Nagasaka S, Kokuho N, Endo Y, Terasaki M, Kunugi S, Makita K, Isago H, Hosoki K, Souma K, Ishii T, Matsuzaki H, Hiraishi Y, Mikami Y, Noguchi S, Tamiya H, Mitani A, Yamauchi Y, Shimizu A, Nagase T.
  • 雑誌名: J Cell Mol Med. 巻: 3 号: 5 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1111/jcmm.14255
  • 査読あり / オープンアクセス