| 研究課題/領域番号 |
18K15922
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分53030:呼吸器内科学関連
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| 研究機関 | 金沢大学 |
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研究代表者 |
谷本 梓 金沢大学, がん進展制御研究所, 助教 (90776444)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2020年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2018年度: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円)
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| キーワード | ALK / Mcl-1 / Noxa / Proteasome / p53 / アポトーシス / ALK融合遺伝子陽性肺癌 / 自然耐性 / ALK阻害薬 / 肺癌 / ALK融合遺伝子 / 分子標的薬 / PUMA |
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| 研究成果の概要 |
未治療のALK融合遺伝子陽性肺癌患者に対するALK阻害薬 (alectinib) の効果とTP53変異との相関関係を明らかにするため、肺がんの臨床情報と遺伝子情報が統合されたデータベースを解析した。その結果、TP53変異陽性群では野生型群よりも有意に無増悪生存期間が短かった。そして、TP53変異を有するALK融合遺伝子陽性肺癌細胞株に対してプロテアソーム阻害薬をalectinibに併用したところ、アポトーシスを強く誘導した。メカニズムとしてプロテアソーム阻害薬がアポトーシス蛋白であるNoxaの分解を阻害し、細胞内で増加したNoxaが抗アポトーシス蛋白であるMcl-1に結合することを見出した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
ALK融合遺伝子陽性肺癌の約1/4にTP53変異が共存しており、本来有効であるALK阻害薬の効果を減弱させる要因となっていることが明らかにした。TP53変異はEGFR遺伝子などの他のドライバー遺伝子変異陽性肺癌にも共存しており、本研究は選択的Mcl-1阻害薬の開発の意義が高めた。
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