悪性中皮腫に対して腫瘍融解性アデノウイルスの複製量を向上させる治療戦略

• 研究課題/領域番号: 18K15937
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分53030:呼吸器内科学関連
• 研究機関: 千葉県がんセンター(研究所)
• 研究代表者: 盛永 敬郎 千葉県がんセンター(研究所), がん治療開発グループ, 研究員 (30757000)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2018年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
• キーワード: 腫瘍融解性アデノウイルス / 細胞周期 / がん代謝 / 脂質合成酵素 / アデノウイルス / 遺伝子治療 / 悪性中皮腫 / p53 / 代謝

研究成果の概要

悪性中皮腫は難治性の疾患であり、従来の枠組みにとらわれない治療法の開発が急務である。我々は、腫瘍で活性の高い転写調節領域によってウイルスの複製に必須の遺伝子E1の発現を制御する腫瘍融解性アデノウイルスを用い、これに低分子化合物を組み合わせることで腫瘍への選択性と抗腫瘍活性とを増幅する手段について検討した。
本研究の結果、①p53欠損型の腫瘍に対してアデノウイルスを選択的に増幅する方法と②特定の脂質合成酵素が正常細胞よりも多く発現している腫瘍で選択的にウイルスを増幅する方法とを見いだした。これらの結果は、腫瘍融解性アデノウイルスの、より強力で選択的な治療法開発の可能性を示唆している。

研究成果の学術的意義や社会的意義

ウイルスの遺伝子工学的改変技術は、ウイルス治療の進化に貢献してきた。腫瘍選択的に感染し腫瘍細胞内で増殖するウイルスは、根治の難しいがんに対して有効な治療選択の一つとなっている。一方で、遺伝子工学的にウイルスを改変するだけでは、患者ごとに最適な治療法を提供することはできない。本研究では、ウイルスの生物学的特性を応用し、腫瘍の遺伝的背景に合わせて低分子化合物の組み合わせを変えることで、より柔軟なウイルス治療に応用できることを示唆している。

研究成果

• [雑誌論文] AMPK activation induced in pemetrexed-treated cells is associated with development of drug resistance independently of target enzyme expression (2019)
  • 著者名/発表者名: Qin, Y. Sekine, I. Hanazono, M. Morinaga, T. Fan, M. Takiguchi, Y. Tada, Y. Shingyoji, M. Yamaguchi, N. Tagawa, M.
  • 雑誌名: Mol Oncol. 巻: 13 号: 6 ページ: 1419-1432
  • DOI: 10.1002/1878-0261.12496
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A p53-stabilizing agent, CP-31398, induces p21 expression with increased G2/M phase through the YY1 transcription factor in esophageal carcinoma defective of the p53 pathway. (2019)
  • 著者名/発表者名: Boya Zhong, Masato Shingyoji, Michiko Hanazono, Thao Thi Thanh Nguyen, Takao Morinaga, Yuji Tada, Kenzo Hiroshima, Hideaki Shimada, Masatoshi Tagawa
  • 雑誌名: Am. J. Cancer Res. 巻: 9 ページ: 79-93
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A p53-stabilizing agent, CP-31398, induces p21 expression with increased G2/M phase through the YY1 transcription factor in esophageal carcinoma defective of the p53 pathway (2019)
  • 著者名/発表者名: Zhong, B., Shingyoji, M., Hanazono, M., Nguyen, T.T.T., Morinaga, T., Tada, Y., Hiroshima, K., Shimada, H., Tagawa, M.
  • 雑誌名: Am. J. Cancer Res. 巻: 9 ページ: 79-93
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Multi-panel assay of serum autoantibodies in colorectal cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Ushigome Mitsunori、Nabeya Yoshihiro、Soda Hiroaki、Takiguchi Nobuhiro、Kuwajima Akiko、Tagawa Masatoshi、Matsushita Kazuyuki、Koike Junichi、Funahashi Kimihiko、Shimada Hideaki
  • 雑誌名: International Journal of Clinical Oncology 巻: 23 号: 5 ページ: 917-923
  • DOI: 10.1007/s10147-018-1278-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Role of membrane cholesterol levels in activation of Lyn upon cell detachment (2018)
  • 著者名/発表者名: Morinaga, T., Yamaguchi, N., Nakayama, Y., Tagawa, M. and Yamaguchi, N.
  • 雑誌名: Int. J. Mol. Sci. 巻: 19 号: 6 ページ: 1811-1811
  • DOI: 10.3390/ijms19061811
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] An inhibitor for the lipid synthetic pathway increased oncolytic adenoviral replications in mesothelioma (2019)
  • 著者名/発表者名: Takao Morinaga, Shuji Kubo, Masato Shingyoji, Yuji Tada, Hideaki Shimada, Kenzo Hiroshima, Masatoshi Tagawa
  • 学会等名: 第25回 日本遺伝子細胞治療学会学術集会
• [学会発表] Downregulation of the lipid synthetic pathway increased oncolytic adenoviral replications in mesothelioma. (2019)
  • 著者名/発表者名: 盛永 敬郎, 久保 秀司, 関根 郁夫, 多田 裕司, 島田 英昭
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Cytotoxicity of oncolytic adenoviruses against p53-deficient cells was enhanced by a wee1 kinase inhibitor. (2019)
  • 著者名/発表者名: Takao Morinaga, Masatoshi Tagawa
  • 学会等名: APCGCT 2019
  • 国際学会
• [学会発表] An MDM2 inhibitor achieves synergistic cytotoxicity with oncolytic adenoviruses on mesothelioma with the wild-type p53 gene (2018)
  • 著者名/発表者名: Masatoshi Tagawa, Thao Thi Thanh Nguyen, Takao Morinaga, Masato Shingyoji, Yuji Tada, Koichiro Tatsumi, Hideaki Shimada, Kenzo Hiroshima
  • 学会等名: The 14th international conference of the international mesothelioma interested group
  • 国際学会
• [学会発表] Inhibition of the HGF/c-Met for mesothelioma with an intra-pleural injection of the NK4 gene-expressing adenoviral vectors (2018)
  • 著者名/発表者名: Yuji Tada, Takao Morinaga, Ikuo Sekine, Toshio Suzuki, Koichiro Tatsumi, Hideaki Shimada, Kenzo Hiroshima, Masatoshi Tagawa
  • 学会等名: The 14th international conference of the international mesothelioma interested group
  • 国際学会
• [学会発表] Cytotoxicity of Replication-Competent Adenoviruses Defective of E1B55kDa Molecules Is Irrelevant to P53 Expression, but Increases with a P53-Augmenting MDM2 Inhibitor through DNA Damages and Enhanced Viral Propagations in Mesothelioma with the Wild-Type P53 Genotype (2018)
  • 著者名/発表者名: Thao Thi Thanh Nguyen, Takao Morinaga, Boya Zhong, Shuji Kubo, Masato Shingyoji, Yuji Tada, Yuichi Takiguchi, Koichiro Tatsumi, Hideaki Shimada, Kenzo Hiroshima, Masatoshi Tagawa
  • 学会等名: 21st annual meeting of American Society of Gene and Cell Therapy
  • 国際学会
• [学会発表] A phase1 clinical trial of inhibiting the HGF/c-Met pathway for malignant pleural mesothelioma with NK4 gene-expressing adenoviral vectors (2018)
  • 著者名/発表者名: Yuji Tada, Takao Morinaga, Hideaki Shimada, Kenzo Hiroshima, Masatoshi Tagawa
  • 学会等名: 24th annual meeting of Japan Society of Gene Therapy
• [学会発表] A Wee1 kinase inhibitor augments apoptosis and replications of adenoviruses in p53-deficient tumor cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Takao Morinaga, Thao Thi Thanh Nguyen, Boya Zhong, Shuji Kubo, Masato Shingyoji, Yuji Tada, Koichiro Tatsumi, Hideaki Shimada, Kenzo Hiroshima, Masatoshi Tagawa
  • 学会等名: 24th annual meeting of Japan Society of Gene Therapy
• [学会発表] Inhibitors for the MDM2-p53 interaction increase a DNA damage signal and augment replications of oncolytic adenoviruses in mesothelioma with the wild-type p53 genotype (2018)
  • 著者名/発表者名: Masatoshi Tagawa, Thao Thi Thanh Nguyen, Takao Morinaga, Boya Zhong, Michiko Hanazono, Masato Shingyoji, Shuji Kubo, Yuji Tada, Koichiro Tatsumi, Hideaki Shimada, Kenzo Hiroshima
  • 学会等名: 24th annual meeting of Japan Society of Gene Therapy
• [学会発表] Inhibition of the HGF/c-Met for mesothelioma with an intra-pleural injection of the NK4 gene-expressing adenoviral vectors (2018)
  • 著者名/発表者名: Yuji. Tada, Takao Morinaga, Ikuo Sekine, Toshio Suzuki, Iwao Shimomura, Koichiro Tatsumi, Hideaki Shimada, Kenzo Hiroshima, Masatoshi Tagawa
  • 学会等名: International Association for the Study of Lung Cancer 19th World Conference on Lung Cancer
  • 国際学会
• [学会発表] Wee1 阻害薬はp53欠損細胞における腫瘍融解性アデノウイルスの複製と感染を増強する (2018)
  • 著者名/発表者名: 盛永敬郎、グエン タオ、鐘博雅、久保秀司、関根郁夫、多田裕司、巽浩一郎、島田英昭、廣島健三、田川雅敏
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 核酸合成酵素非依存的なペメトレキセート耐性はAICARTを介したAMPKの活性化に関与している (2018)
  • 著者名/発表者名: 鐘博雅、関根郁夫、滝口裕一、グエン タオ、盛永敬郎、多田裕司、山口直人、田川雅敏
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] MDM2阻害剤による内因性p53発現上昇は、転写調節因子NF1発現を上昇させ腫瘍融解性ウイルスの増殖を増強させる (2018)
  • 著者名/発表者名: グエン タオ、盛永敬郎、鐘博雅、久保秀司、多田裕司、巽浩一郎、島田英昭、廣島健三、田川雅敏
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] HSP90阻害剤は内因性p53発現を上昇させるが外因性p53発現をプロテアソーム活性で抑制する (2018)
  • 著者名/発表者名: 田川雅敏、盛永敬郎、鐘博雅、Nguyen Thi Thanh Thao、久保秀司、多田裕司、巽浩一郎、島田英昭、廣島健三、山口直人
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 胸膜中皮腫を対象としたNK4遺伝子発現ベクター胸腔内投与の第1相臨床試験 (2018)
  • 著者名/発表者名: 多田裕司、盛永敬郎、鈴木敏夫、下村巌、石綿司、由佐俊和、島田英昭、廣島健三、滝口裕一、関根郁夫、巽浩一郎、田川雅敏
  • 学会等名: 第25回石綿・中皮腫研究会
• [学会発表] 切除不能胸膜中皮腫に対しNK4遺伝子発現アデノウィルスベクター胸腔内投与の安全性を確認する臨床試験 (2018)
  • 著者名/発表者名: 多田裕司、盛永敬郎、鈴木敏夫、下村巌、由佐俊和、島田英昭、廣島健三、滝口裕一、巽浩一郎、田川雅敏
  • 学会等名: 第５９回日本肺癌学会学術集会
• [学会発表] Wee1 kinase inhibitor increased cytotoxicity of oncolytic adenoviruses in p53-deficient cells (2018)
  • 著者名/発表者名: T. Morinaga, N.T. Thao, Z. Boya, M. Tagawa
  • 学会等名: American Society for Cell Biology
  • 国際学会
• [備考] 千葉県がんセンター研究所
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