癌幹細胞の形質維持に対するPAI-1の関与の検討；進行肺癌を治癒に導く治療の開発

• 研究課題/領域番号: 18K15952
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分53030:呼吸器内科学関連
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 益田 武 広島大学, 病院(医), 助教 (80747890)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2020年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: PAI-1 / EGFR-TKI / 耐性化 / EMT / EGFR遺伝子変異 / 肺癌 / 幹細胞 / 化学療法

研究成果の概要

EGFR遺伝子変異陽性肺腺癌患者のEGFR-TKIに耐性化後の検体では治療前よりもPAI-1発現が亢進していることが示された。続いて、EGFR遺伝子変異陽性肺癌細胞株を用いた実験により、PAI-1が肺癌細胞のEGFR-TKIに対する耐性に関与していることが確認された。 また、PAI-1は癌細胞の耐性化に細胞外マトリックスとインテグリンを起点としたEMTを介して関与していることが示された。続いて、マウス皮下腫瘍モデルによる実験により、オシメルチニブ単独投与により耐性化した腫瘍ではPAI-1が高発現しており、オシメルチニブにPAI-1阻害を併用投与すると,この再増大が抑制されることが示された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

肺癌の85％を占める非小細胞癌に対する薬物療法は進歩を続け、その治療成績は向上している。その中で、オシメルチニブはEGFR遺伝子変異陽性非小細胞肺癌患者に対する標準治療薬であり、本薬剤は約70%の症例において奏効することが示されている。しかし一方で、完全寛解には至る症例は非常に少なく、大部分の症例は癌細胞がオシメルチニブに対する耐性を獲得する。よって、この耐性機序を克服する治療方法の開発が求められている。本研究では、PAI-1阻害剤がオシメルチニブに対する耐性克服のための有望な治療薬となることが示されたことに大きな意義があるものと考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Clinical significance of BIM deletion polymorphism in chemoradiotherapy for non-small cell lung cancer. (2021)
  • 著者名/発表者名: Wakabayashi Y, Masuda T, Fujitaka K, Nakashima T, Okumoto J, Shimoji K, Nishimura Y, Yamaguchi K, Sakamoto S, Horimasu Y, Miyamoto S, Iwamoto H, Ohshimo S, Hamada H, Hattori N.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 112 号: 1 ページ: 369-379
  • DOI: 10.1111/cas.14711
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Autoantibody Positivity Is a Risk Factor for Chemotherapy-induced Exacerbation of Interstitial Pneumonia in Lung Cancer. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ito N, Masuda T, Nakashima T, Nakao S, Yamaguchi K, Sakamoto S, Horimasu Y, Miyamoto S, Iwamoto H, Fujitaka K, Hamada H, Hattori N.
  • 雑誌名: Anticancer Res. 巻: 41 号: 3 ページ: 1497-1506
  • DOI: 10.21873/anticanres.14908
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of Preexisting Interstitial Lung Abnormalities With Immune Checkpoint Inhibitor-Induced Interstitial Lung Disease Among Patients With Nonlung Cancers. (2020)
  • 著者名/発表者名: Shimoji K, Masuda T, Yamaguchi K, Sakamoto S, Horimasu Y, Nakashima T, Miyamoto S, Iwamoto H, Fujitaka K, Hamada H, Takeno S, Hide M, Teishima J, Ohdan H, Hattori N.
  • 雑誌名: JAMA Netw Open. 巻: 3 号: 11 ページ: e2022906-e2022906
  • DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2020.22906
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Albumin-globulin ratio is a predictive biomarker of antitumor effect of anti-PD-1 antibody in patients with non-small cell lung cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakanishi Y, Masuda T, Yamaguchi K, Sakamoto S, Horimasu Y, Mimae T, Nakashima T, Miyamoto S, Tsutani Y, Iwamoto H, Fujitaka K, Miyata Y, Hamada H, Okada M, Hattori N.
  • 雑誌名: Int J Clin Oncol. 巻: 25 号: 1 ページ: 74-81
  • DOI: 10.1007/s10147-019-01539-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pre-existing interstitial lung abnormalities are risk factors for immune checkpoint inhibitor-induced interstitial lung disease in non-small cell lung cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakanishi Y, Masuda T, Yamaguchi K, Sakamoto S, Horimasu Y, Nakashima T, Miyamoto S, Tsutani Y, Iwamoto H, Fujitaka K, Miyata Y, Hamada H, Okada M, Hattori N.
  • 雑誌名: Respir Investig. 巻: 57 号: 5 ページ: 451-459
  • DOI: 10.1016/j.resinv.2019.05.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparison of anti-aminoacyl-tRNA synthetase antibody-related and idiopathic non-specific interstitial pneumonia. (2019)
  • 著者名/発表者名: Shioya S, Masuda T, Yamaguchi K, Sakamoto S, Horimasu Y, Nakashima T, Miyamoto S, Senoo T, Iwamoto H, Ohshimo S, Fujitaka K, Hamada H, Hattori N.
  • 雑誌名: Respir Med. 巻: 152 ページ: 44-50
  • DOI: 10.1016/j.rmed.2019.04.023
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of PAI‐1 limits chemotherapy resistance in lung cancer through suppressing myofibroblast characteristics of cancer‐associated fibroblasts (2019)
  • 著者名/発表者名: Masuda Takeshi、Nakashima Taku、Namba Masashi、Yamaguchi Kakuhiro、Sakamoto Shinjiro、Horimasu Yasushi、Miyamoto Shintaro、Iwamoto Hiroshi、Fujitaka Kazunori、Miyata Yoshihiro、Hamada Hironobu、Okada Morihito、Hattori Noboru
  • 雑誌名: Journal of Cellular and Molecular Medicine 巻: 23 号: 4 ページ: 2984-2994
  • DOI: 10.1111/jcmm.14205
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] PAI-1 is involved in acquired resistance to osimertinib in EGFR mutated lung cancer thorough its association with EMT (2020)
  • 著者名/発表者名: Kentaro Tokumo, Takeshi Masuda, Shinjiro Sakamoto, Kazunori Fujitaka, Hironobu Hamada, Noboru Hattori
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] PAI-1は上皮間葉転換を介してEGFR遺伝子変異陽性肺癌のOsimertinibに対する耐性獲得に関与する (2020)
  • 著者名/発表者名: 徳毛健太郎、益田武、山口覚博、坂本信二郎、宮本真太郎、中島拓、岩本博志、藤高一慶、濱田泰伸、服部登
  • 学会等名: 第61回日本肺癌学会学術総会
• [学会発表] PAI-1は上皮間葉転換を介してEGFR遺伝子変異陽性肺癌のOsimertinibに対する耐性獲得に関与する (2020)
  • 著者名/発表者名: 徳毛健太郎、益田武、山口覚博、坂本信二郎、宮本真太郎、中島拓、岩本博志、藤高一慶、濱田泰伸、服部登
  • 学会等名: 第24回日本がん分子標的治療学会学術集会
• [学会発表] PAI-1はEGFR遺伝子変異陽性肺腺癌のEGFRチロシンキナーゼ阻害薬に対する耐性獲得に関与する (2019)
  • 著者名/発表者名: ○徳毛 健太郎、益田 武、山口 覚博、坂本 信二郎、堀益 靖、宮本 真太郎 中島 拓、岩本 博志、藤高 一慶、濱田 泰伸、服部 登
  • 学会等名: 第61回日本肺癌学会学術集会
• [学会発表] PAI-1はEGFR遺伝子変異陽性肺腺癌のチロシンキナーゼ阻害薬に対する耐性獲得に関与する (2018)
  • 著者名/発表者名: 徳毛 健太郎, 益田 武, 山口 覚博, 坂本 信二郎, 堀益 靖, 宮本 真太郎, 中島 拓, 岩本 博志, 藤高 一慶, 濱田 泰伸, 服部 登
  • 学会等名: 第59回日本肺癌学会学術集会