アスベストにより惹起される自然免疫系炎症をターゲットとした悪性胸膜中皮腫の創薬

• 研究課題/領域番号: 18K15962
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分53030:呼吸器内科学関連
• 研究機関: 兵庫医科大学
• 研究代表者: 南 俊行 兵庫医科大学, 医学部, 講師 (00705113)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2019年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円); 2018年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 悪性胸膜中皮腫 / 腫瘍関連マクロファージ / インフラマソーム / 癌幹細胞 / IL-1受容体 / アスベスト

研究成果の概要

悪性胸膜中皮腫（Malignant Pleural Mesothelioma: MPM）は難治性悪性疾患で、有効な治療法の開発は喫緊の課題である。
MPM細胞では正常中皮細胞に比べIL-1 receptor（IL-1R）の発現が亢進しており、recombinant IL-1βで刺激すると足場非依存性の増殖能が高まる事が分かった。IL-1βのは腫瘍関連マクロファージ由来でparacrineにMPMの悪性度に関与している事が、MΦに分化誘導した細胞とMPM細胞の共培養実験で示唆された。実際に化学療法を行ったMPM症例においてIL-1Rを高発現している症例では、全生存期間が短い傾向が確認された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

悪性胸膜中皮腫（Malignant pleural mesothelioma: MPM）は難治性悪性腫瘍で、「発生」については、アスベストの関与が証明されているが、その「進展」にアスベストが関与しているかは解明されていない。
本研究では、アスベストが腫瘍関連マクロファージのインフラマソームを恒常的に活性化する事によって分泌される炎症性サイトカインIL-1βが、MPM細胞のIL-1Rを介してMPMの悪性度の促進、幹細胞化に関与している事が示唆された。
従って、IL-1β/IL-1Rのシグナルを抑制する事は、化学療法に対するMPM細胞の感受性を高め、予後の改善に繋がる可能性があると考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] A superior vena cava aneurysm discovered by chance at regular physical examination (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakajima Yasuhiro、Minami Toshiyuki、Ishigaki Hirotoshi、Sakai Eirou、Takahashi Ryo、Yokoi Takashi、Kuribayashi Kozo、Kijima Takashi
  • 雑誌名: Respiratory Investigation 巻: - 号: 4 ページ: 291-294
  • DOI: 10.1016/j.resinv.2019.12.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tumor‐associated macrophage‐derived inflammatory cytokine enhances malignant potential of malignant pleural mesothelioma (2020)
  • 著者名/発表者名: Horio Daisuke、Minami Toshiyuki、Kitai Hidemi、Ishigaki Hirotoshi、Higashiguchi Yoko、Kondo Nobuyuki、Hirota Seiichi、Kitajima Kazuhiro、Nakajima Yasuhiro、Koda Yuichi、Fujimoto Eriko、Negi Yoshiki、Niki Maiko、Kanemura Shingo、Shibata Eisuke、Mikami Koji、Takahashi Ryo、Yokoi Takashi、Kuribayashi Kozo、Kijima Takashi
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: - 号: 8 ページ: 2895-2906
  • DOI: 10.1111/cas.14523
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] EphA2 inhibition suppresses proliferation of small-cell lung cancer cells through inducing cell cycle arrest (2019)
  • 著者名/発表者名: Ishigaki Hirotoshi、Minami Toshiyuki、Morimura Osamu、Kitai Hidemi、Horio Daisuke、Koda Yuichi、Fujimoto Eriko、Negi Yoshiki、Nakajima Yasuhiro、Niki Maiko、Kanemura Shingo、Shibata Eisuke、Mikami Koji、Takahashi Ryo、Yokoi Takashi、Kuribayashi Kozo、Kijima Takashi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 519 号: 4 ページ: 846-853
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.09.076
  • 査読あり
• [雑誌論文] Arming Tumor-Associated Macrophages to Reverse Epithelial Cancer Progression (2019)
  • 著者名/発表者名: Wettersten Hiromi I.、Weis Sara M.、Pathria Paulina、Von Schalscha Tami、Minami Toshiyuki、Varner Judith A.、Cheresh David A.
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 79 号: 19 ページ: 5048-5059
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-19-1246
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Challenges for the development of immunotherapy in small-cell lung cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Minami T, Kinehara Y, Morimura O, Kitai H, Fujimoto E, Negi Y, Kanemura S, Shibata E, Mikami K, Yokoi T, Kuribayashi K, Kijima T.
  • 雑誌名: Med Res Arch. 巻: 6 ページ: 1-15
  • 査読あり
• [学会発表] 微小環境中の腫瘍関連マクロファージにおけるインフラマソームが悪性胸膜中皮腫の進展に及ぼす役割 (2019)
  • 著者名/発表者名: 堀尾大介、南 俊行、幸田裕一、袮木芳樹、二木麻衣子、柴田英輔、三上浩司、高橋 良、横井 崇、北島一宏、栗林康造、木島貴志
  • 学会等名: 第1回 日本石綿・中皮腫学会
• [学会発表] 悪性胸膜中皮腫（Malignant Pleural Mesothelioma: MPM）微小環境中の腫瘍関連マクロファージにおけるインフラマソームの役割 (2019)
  • 著者名/発表者名: 堀尾大介、南 俊行、幸田裕一、袮木芳樹、二木麻衣子、柴田英輔、三上浩司、高橋 良、横井 崇、栗林康造、木島貴志
  • 学会等名: 第59回 日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] 悪性胸膜中皮腫（Malignant Pleural Mesothelioma: MPM）微小環境中の腫瘍関連マクロファージにおけるインフラマソームの役割 (2019)
  • 著者名/発表者名: 堀尾大介、南 俊行、幸田裕一、藤本英利子、祢木芳樹、金村晋吾、柴田英輔、三上浩司、高橋 良、横井 崇、栗林康造、木島貴志
  • 学会等名: 第59回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] 悪性胸膜中皮腫における腫瘍関連マクロファージのインフラマソームの役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 堀尾大介、南 俊行、幸田裕一、藤本英利子、祢木芳樹、金村晋吾、柴田英輔、三上浩司、高橋 良、横井 崇、栗林康造、木島貴志1
  • 学会等名: 第25回石綿・中皮腫研究会