肺MAC症における未解明クラリスロマイシン耐性化因子の同定と新規薬剤の有効性評価

• 研究課題/領域番号: 18K15966
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分53030:呼吸器内科学関連
• 研究機関: 国立感染症研究所
• 研究代表者: 深野 華子 国立感染症研究所, ハンセン病研究センター 感染制御部, 主任研究官 (40807541)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2021年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2020年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2018年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: 非結核性抗酸菌症 / 薬剤耐性 / 新規抗菌薬開発 / 新規抗菌薬 / 肺MAC症 / Mycobacterium avium / 非結核性抗酸菌 / マクロライド耐性 / 抗菌薬開発

研究成果の概要

日本国内の結核患者数の減少に相反し、非結核性抗酸菌(NTM)症の患者数は著しい増加傾向にあり、患者数が14万人を超える新興感染症である。2014年の肺NTM症新患数が結核患者とほぼ同数の19,000人であることが報告されており、今後も患者の増加が見込まれる。肺NTM症の約9割を占める肺MAC症の治療にはクラリスロマイシンをキードラッグとした多剤併用療法が実施されるが、治療途中の耐性菌出現により根治は極めて困難となる。マクロライド耐性化因子の研究では、23S rRNA遺伝子上における点突然変異が理解されているが、本研究において同遺伝子上に変異を持たないCAM耐性株の存在を見出した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

肺NTM症の約9割を占める肺MAC症の治療にはクラリスロマイシン(CAM)をキードラッグとした多剤併用療法が実施されるが、治療途中のCAM耐性菌出現により根治は極めて困難となり、CAM耐性肺MAC症患者の予後が多剤耐性結核患者と同等に悪い。他属菌におけるマクロライド耐性化因子の研究では、23S rRNA遺伝子上のドメインⅤにおける点突然変異のほかに膜透過性の変化や多剤排出トランスポーターの活性化等が理解されているが、NTMにおいては同遺伝子上の点突然変異のみしか理解されていない。また、CAM耐性化肺MAC症の予後が非常に悪いことからCAMに代わる新規抗菌化合物の開発が待たれている。

研究成果

• [雑誌論文] A novel DNA chromatography method to discriminate Mycobacterium abscessus subspecies and macrolide susceptibility (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoshida Mitsunori、Sano Sotaro、Chien Jung-Yien、Fukano Hanako、Suzuki Masato、Asakura Takanori、Morimoto Kozo、Murase Yoshiro、Miyamoto Shigehiko、Kurashima Atsuyuki、Hasegawa Naoki、Hsueh Po-Ren、Mitarai Satoshi、Ato Manabu、Hoshino Yoshihiko
  • 雑誌名: EBioMedicine 巻: 64 ページ: 103187-103187
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2020.103187
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Human pathogenic Mycobacterium kansasii (former subtype I) with zoonotic potential isolated from a diseased indoor pet cat, Japan (2021)
  • 著者名/発表者名: Fukano Hanako、Terazono Tsukasa、Hirabayashi Aki、Yoshida Mitsunori、Suzuki Masato、Wada Shinpei、Ishii Norihisa、Hoshino Yoshihiko
  • 雑誌名: Emerging Microbes & Infections 巻: 10 号: 1 ページ: 220-222
  • DOI: 10.1080/22221751.2021.1878935
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Complete Genome Sequence of Mycobacterium heckeshornense JCM 15655T, Closely Related to a Pathogenic Nontuberculous Mycobacterial Species, Mycobacterium xenopi (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoshida Mitsunori、Fukano Hanako、Asakura Takanori、Suzuki Masato、Hoshino Yoshihiko
  • 雑誌名: Microbiology Resource Announcements 巻: 10 号: 10 ページ: 103187-103187
  • DOI: 10.1128/mra.00020-21
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mycobacterium shigaense sp. nov., a slow-growing, scotochromogenic species, is a member of the Mycobacterium simiae complex group. (2018)
  • 著者名/発表者名: 4.Fukano H, Yoshida M, Kazumi Y, Fujiwara N, Katayama K, Ogura Y, Hayashi T, Miyamoto Y, Fujimoto N, Hongsheng W, Mizumoto C, Koizumi Y, Maeda H, Hiranuma O, Mitarai S, Ishii N and Hoshino Y.
  • 雑誌名: Int J Syst Evol Microbiol 巻: 68(8) ページ: 2437-2442
  • 査読あり
• [雑誌論文] Draft Genome Sequence of Mycobacterium montefiorense Isolated from Japanese Black Salamander (Hynobius nigrescens). (2018)
  • 著者名/発表者名: 5.Fukano H, Yoshida M, Shimizu A, Iwao H, Katayama Y, Omatsu T, Mizutani T, Kurata O, Wada S, Hoshino Y.
  • 雑誌名: Genome A. 巻: 6(21)
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Naturally occurring a loss of a giant plasmid from Mycobacterium ulcerans subsp. shinshuense makes it non-pathogenic. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakanaga K, Ogura Y, Toyoda A, Yoshida M, Fukano H, Fujiwara N, Miyamoto Y, Nakata N, Kazumi Y, Maeda S, Ooka T, Goto M, Tanigawa K, Mitarai S, Suzuki K, Ishii N, Ato M, Hayashi T, Hoshino Y.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 8(1) ページ: 8218-8218
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Complete Genome Sequence of “Mycobacterium shigaense”. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshida M, Fukano H, Ogura Y, Kazumi Y, Mitarai S, Hayashi T, Hoshino T.
  • 雑誌名: Genome A 巻: 6(25)
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A rapid and non-pathogenic assay for association of Mycobacterium tuberculosis gyrBA mutations and fluoroquinolone resistance using recombinant Mycobacterium smegmatis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshida M, Nakata N, Miyamoto Y, Fukano H, Ato M, Hoshino Y.
  • 雑誌名: FEMS Microbiol Lett 巻: 365(23)
  • 査読あり
• [学会発表] 地域特性を疑う新規同定抗酸菌Mycobacterium shigaense の特徴とその感染源についての調査研究 (2018)
  • 著者名/発表者名: 深野 華子、吉田 光範、鹿住 祐子、有川 健太郎、 岩本 明忠、星野 仁彦
  • 学会等名: 日本結核病学会