高リン毒性に対する腎尿細管マイトファジーの機構解明と治療への応用

• 研究課題/領域番号: 18K15975
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分53040:腎臓内科学関連
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 藤村 龍太 大阪大学, 医学部附属病院, 医員 (80817255)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 中途終了 (2018年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2020年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2019年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2018年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: 高リン毒性 / オートファジー / マイトファジー / 腎尿細管 / Rubicon / リソソーム / mTOR

研究実績の概要

腎尿細管における高リン負荷に対して、ミトコンドリア選択的オートファジー（マイトファジー）が対抗しているか否かを検証するため、mitoQCマウスおよびmitoQCベクターを導入した尿細管細胞を用いて評価を行ったが、これらの評価方法に不備があることが判明した。現時点で、高リン負荷近位尿細管特異的オートファジー不全マウスおよびオートファジー不全培養尿細管細胞の解析から、尿細管オートファジーは高リン負荷による細胞傷害に対抗し、その一部はPINK1/Parkin依存性マイトファジーによるものであると考えている。
また高リン負荷ではオートファゴソームとリソソームの融合不全からオートファジーフラックスの停滞が生じていた。融合不全の機序として、高リン負荷によりmechanistic target of rapamycin (mTOR)経路が活性化され、融合を負に制御する複合体にRubiconが参画することが考えられた。両者の融合を阻害する因子Rubiconのノックアウトにより、高リン負荷による腎尿細管障害は軽減した。
以上より、オートファゴソームとリソソームの融合不全は、高リン負荷に対する治療ターゲットになりうると考えられるが、①Rubicon自体がマイトファジーの調節因子として働いているのか、②Rubiconのノックアウトによりミトコンドリア保護的に働いているのか、については評価できておらず、さらなる検討を要する。

研究成果

• [学会発表] Autophagy protects kidney proximal tubules from phosphate-mediated mitochondrial dysfunction (2018)
  • 著者名/発表者名: Ryuta Fujimura, Takeshi Yamamoto, Yoshitsugu Takabatake, Satoshi Minami, Shinsuke Sakai, Atsushi Takahashi, Tomoko Namba-Hamano, Jun Matsuda, Isao Matsui, Yusuke Sakaguchi, Takayuki Hamano, Fumio Niimura, Taiji Matsusaka, Tamotsu Yoshimori, Yoshitaka Isaka
  • 学会等名: International Society of Nephrology
  • 国際学会
• [学会発表] Stress-dependent and tissue-specific opposing roles for autophagy in mouse strains lacking Rubicon in liver or kidney (2018)
  • 著者名/発表者名: Ryuta Fujimura, Takeshi Yamamoto, Yoshitsugu Takabatake, Jun Matsuda, Sadatsugu Sakane, Satoshi Minami, Shinsuke Sakai, Atsushi Takahashi, Tomoko Namba-Hamano, Satoshi Tanaka, Hayato Hikita, Fumio Niimura, Taiji Matsusaka, Tetsuo Takehara, Tamotsu Yoshimori, Yoshitaka Isaka
  • 学会等名: International Society of Nephrology
  • 国際学会
• [学会発表] オートファジーは高リン負荷による腎尿細管ミトコンドリア傷害に対抗する (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤村龍太、山本毅士、高畠義嗣、南聡、酒井晋介、高橋篤史、難波倫子、松田潤、松井功、坂口悠介、濱野高行、新村文男、松阪泰二、猪阪善隆
  • 学会等名: 日本腎臓学会
• [学会発表] オートファジー抑制因子Rubiconの臓器特異性：オートファジー亢進が臓器障害に与えうる保護効果と副作用 (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤村龍太、山本毅士、高畠義嗣、松田潤、南聡、酒井晋介、高橋篤史、難波倫子、新村文男、松阪泰二、吉森保、猪阪善隆
  • 学会等名: 日本腎臓学会
• [学会発表] Impairment in Autophagosome-Lysosome Fusion Contributes to Phosphate-Mediated Kidney Injury (2018)
  • 著者名/発表者名: Ryuta Fujimura, Takeshi Yamamoto, Yoshitsugu Takabatake, Satoshi Minami, Shinsuke Sakai, Atsushi Takahashi, Tomoko Namba-Hamano, Jun Matsuda, Atsushi Hesaka, Hiroaki Yonishi, Isao Matsui, Yusuke Sakaguchi, Takayuki Hamano, Fumio Niimura, Taiji Matsusaka, Yoshitaka Isaka
  • 学会等名: American Society of Nephrology
  • 国際学会