カリウムによるナトリウム輸送体を解した血圧調節機構の解明

• 研究課題/領域番号: 18K15995
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分53040:腎臓内科学関連
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 野村 尚弘 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 非常勤講師 (50735800)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2019年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2018年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 血圧 / 電解質 / バーター症候群 / ギッテルマン 症候群 / カルシニューリン阻害剤 / カリウム排泄機構 / ナトリウム輸送体 / カルシニューリン / カリウム / 高血圧

研究成果の概要

野菜や果物に多く含まれているカリウムは、血圧を下げる効果があり心臓血管疾患の予防に役立つ。その一方で、高カリウム血症は致死性不整脈の原因となるため、生体内のカリウム調節機構を明らかとすることは大切である。
今回の研究において、腎臓におけるカリウム調節で重要な役割を担っているナトリウム-クロライド共輸送体の調節機構について、既知のWNK4-SPAKシグナル経路と独立した、NCX1を介したカルシウムとカルシニューリンによる脱リン酸化経路が存在することを明らかとした。また、この結果はNCCの不活性化が原因であるギッテルマン 症候群の治療に役立つ可能性があると考えられた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

ナトリウムクロライド共輸送体は、腎臓においてナトリウムやカリウムのバランスをとるために主要な役割を担っており、この輸送体のメカニズムを明らかとすることは、血圧管理・体内の水分・電解質バランス調整に役立つと考えられる。
また、ナトリウム輸送体の機能障害が原因であるギッテルマン 症候群やバーター症候群の発症にも関わっており、これらの疾患の治療につながる可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Renal TNFα activates the WNK phosphorylation cascade and contributes to salt-sensitive hypertension in chronic kidney disease (2020)
  • 著者名/発表者名: Furusho T, Sohara E, Mandai S, Kikuchi H, Takahashi N, Fujimaru T, Hashimoto H, Arai Y, Ando F, Zeniya M, Mori T, Susa K, Isobe K, Nomura N, Yamamoto K, Okado T, Rai T, Uchida S
  • 雑誌名: Kidney International 巻: 97 号: 4 ページ: 713-727
  • DOI: 10.1016/j.kint.2019.11.021
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tacrolimus ameliorates the phenotypes of type 4 Bartter syndrome model mice through activation of sodium?potassium?2 chloride cotransporter and sodium?chloride cotransporter (2019)
  • 著者名/発表者名: Matsuura Yoshiaki、Nomura Naohiro、Shoda Wakana、Mori Takayasu、Isobe Kiyoshi、Susa Koichiro、Ando Fumiaki、Sohara Eisei、Rai Tatemitsu、Uchida Shinichi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 517 号: 2 ページ: 364-368
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.07.086
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical importance of potassium intake and molecular mechanism of potassium regulation (2019)
  • 著者名/発表者名: Nomura N, Shoda W, Uchida S
  • 雑誌名: Clinical and Experimental Nephrology 巻: 23 号: 10 ページ: 1175-1180
  • DOI: 10.1007/s10157-019-01766-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Failure to sense energy depletion may be a novel therapeutic target in chronic kidney disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi H, Sasaki E, Nomura N, Mori T, Minamishima YA, Yoshizaki Y, Takahashi N, Furusho T, Arai Y, Mandai S, Yamashita T, Ando F, Maejima Y, Isobe K, Okado T, Rai T, Uchida S, Sohara E
  • 雑誌名: Kidney international 巻: 95 号: 1 ページ: 123-137
  • DOI: 10.1016/j.kint.2018.08.030
  • 査読あり
• [雑誌論文] Metformin increases urinary sodium excretion by reducing phosphorylation of the sodium-chloride cotransporter (2018)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto Hiroko、Nomura Naohiro、Shoda Wakana、Isobe Kiyoshi、Kikuchi Hiroaki、Yamamoto Kouhei、Fujimaru Takuya、Ando Fumiaki、Mori Takayasu、Okado Tomokazu、Rai Tatemitsu、Uchida Shinichi、Sohara Eisei
  • 雑誌名: Metabolism 巻: 85 ページ: 23-31
  • DOI: 10.1016/j.metabol.2018.02.009
  • 査読あり
• [雑誌論文] WNK1 regulates skeletal muscle cell hypertrophy by modulating the nuclear localization and transcriptional activity of FOXO4 (2018)
  • 著者名/発表者名: Mandai S, Mori T, Nomura N, Furusho T, Arai Y, Kikuchi H, Sasaki E, Sohara E, Rai T, Uchida S
  • 雑誌名: Scientific reports 巻: 8 号: 1 ページ: 9101-9101
  • DOI: 10.1038/s41598-018-27414-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Honokiol, a Polyphenol Natural Compound, Attenuates Cisplatin-Induced Acute Cytotoxicity in Renal Epithelial Cells Through Cellular Oxidative Stress and Cytoskeleton Modulations (2018)
  • 著者名/発表者名: Wang Tse-En J.、Liu Hung-Ting、Lai Yu-Hua、Jan Tong-Rong、Nomura Naohiro、Chang Hui-Wen、Chou Chi-Chung、Lee Ya-Jane、Tsai Pei-Shiue J.
  • 雑誌名: Frontiers in Pharmacology 巻: 9 ページ: 357-357
  • DOI: 10.3389/fphar.2018.00357
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] AKAPs-PKA disruptors increase AQP2 activity independently of vasopressin in a model of nephrogenic diabetes insipidus (2018)
  • 著者名/発表者名: Ando Fumiaki、Mori Shuichi、Yui Naofumi、Morimoto Tetsuji、Nomura Naohiro、Sohara Eisei、Rai Tatemitsu、Sasaki Sei、Kondo Yoshiaki、Kagechika Hiroyuki、Uchida Shinichi
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 9 号: 1 ページ: 1411-1411
  • DOI: 10.1038/s41467-018-03771-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Role of ClC-K and barttin in low potassium-induced sodium chloride cotransporter activation and hypertension in mouse kidney (2018)
  • 著者名/発表者名: Nomura Naohiro、Shoda Wakana、Wang Yuanlong、Mandai Shintaro、Furusho Taisuke、Takahashi Daiei、Zeniya Moko、Sohara Eisei、Rai Tatemitsu、Uchida Shinichi
  • 雑誌名: Bioscience Reports 巻: 38 号: 1 ページ: 20171243-1243
  • DOI: 10.1042/bsr20171243
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] NCX1 を介した NCC の脱リン酸化と尿中カリウム排泄機構の解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 正田若菜, 野村尚弘, 安藤史顕, 田頭秀章, 岩本隆宏, 太田哲人, 磯部清志, 森崇寧, 須佐紘一郎, 蘇 原映誠, 頼建光, 内田信一
  • 学会等名: 第 62 回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] TNFαは腎臓でのWNK1 分解を抑制し慢性腎臓病の塩分感受性を亢進させる (2019)
  • 著者名/発表者名: 古荘泰佑, 蘇原映誠, 萬代新太郎, 菊池寛昭, 高橋直宏, 藤丸拓也, 橋本博子, 新井洋平, 安藤史顕, 銭谷慕子, 森崇寧, 須佐紘一郎, 磯部清志, 野村尚弘, 岡戸丈和, 頼建光, 内田信一
  • 学会等名: 第 10 回分子腎臓フォーラム
• [学会発表] タクロリムスは NCC のリン酸化を亢進し 4 型 Bartter 症候群の症状を改善する. (2019)
  • 著者名/発表者名: 松浦喜明, 野村尚弘, 正田若菜, 蘇原映誠, 頼建光, 内田信一
  • 学会等名: 第 62 回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] 水・電解質輸送体の制御機構解明と新規治療薬の開発 (2018)
  • 著者名/発表者名: 野村 尚弘
  • 学会等名: 第61回日本腎臓学会学術総会
  • 招待講演