リソソーム障害に着目した慢性腎臓病における糸球体上皮細胞障害機構の解明

• 研究課題/領域番号: 18K15998
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分53040:腎臓内科学関連
• 研究機関: 滋賀医科大学
• 研究代表者: 山原 真子 滋賀医科大学, 医学部, 特任講師 (70731941)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2020年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2018年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 慢性腎臓病 / ポドサイト / リソソーム / CKD / 糸球体上皮細胞

研究成果の概要

わが国における慢性腎臓病（CKD）の患者数は増加しており、その発症機構の解明は重要な研究課題である。CKDの診断基準でもある蛋白尿の原因となるのは、主にポドサイトの障害であるが、分裂・再生能のないポドサイトにとって、細胞内恒常性維持は重要である。今回、CKDのポドサイト障害に対し、細胞内の蛋白分解を担うリソソームの機能強化が細胞保護的に働くと仮説をたて、検証を行った。リソソームは転写因子TFEBにより発現調節される。TFEBの活性化によりポドサイト障害が抑制されることが明らかとなり、TFEBによるリソソームの活性化を介したCKDポドサイト障害の抑制が新たな治療戦略になり得る可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

わが国の慢性腎臓病（CKD）患者数は増加の一途を辿っている。CKDとは糸球体濾過量の低下、蛋白尿の持続により定義される疾患群で、その病態は多種多様である。しかし、蛋白尿の主な原因となるのは糸球体スリット膜を形成するポドサイトの障害であり、この障害を抑制する機構を解明すれば、すなわち多くのCKD患者にとっての新たな治療法の開発につながると考えられる。今回、分裂能を有さないポドサイトにおいて、細胞内の蛋白分解を担うリソソームの転写因子TFEB活性化による細胞保護効果が明らかとなった。TFEBによるリソソームの活性化を介したポドサイト障害の抑制がCKDの新たな治療戦略になり得る可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Roles of mTOR in Diabetic Kidney Disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Yasuda-Yamahara M, Kume S, Maegawa H.
  • 雑誌名: Antioxidants 巻: 10 号: 2 ページ: 321-321
  • DOI: 10.3390/antiox10020321
  • NAID: 120006979532
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] SRGAP1 controls small Rho GTPases to regulate podocyte foot process maintenance. (2021)
  • 著者名/発表者名: Rogg M, Maier JI, Dotzauer R, Artelt N, Kretz O, Helmstaedter M, Abed A, Sammarco A, Sigle A, Sellung D, Dinse P, Reiche K, Yasuda-Yamahara M, Biniossek ML, Walz G, Werner M, Endlich N, Schilling O, Huber TB, Schell C
  • 雑誌名: J Am Soc Nephrol 巻: 32 号: 3 ページ: 563-579
  • DOI: 10.1681/asn.2020081126
  • 査読あり
• [雑誌論文] SGLT2 Inhibition Mediates Protection from Diabetic Kidney Disease by Promoting Ketone Body-Induced mTORC1 Inhibition (2020)
  • 著者名/発表者名: Tomita Issei、Kume Shinji、Sugahara Sho、Osawa Norihisa、Yamahara Kosuke、Yasuda-Yamahara Mako、Takeda Naoko、Chin-Kanasaki Masami、Kaneko Tatsuroh、Mayoux Eric、Mark Michael、Yanagita Motoko、Ogita Hisakazu、Araki Shin-ichi、Maegawa Hiroshi
  • 雑誌名: Cell Metabolism 巻: 32 号: 3 ページ: 404-404
  • DOI: 10.1016/j.cmet.2020.06.020
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Pivotal role of podocyte autophagy against glomerular endothelial dysfunction in diabetes. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yoshibayashi M, Kume S, Yasuda-Yamahara M, Yamahara K, Takeda N, Osawa N, Chin-Kanasaki M, Nakae Y, Yokoi H, Mukoyama M, Asanuma K, Maegawa H, Araki SI.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 525 号: 2 ページ: 319-325
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.02.088
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Protein O-GlcNAcylation Is Essential for the Maintenance of Renal Energy Homeostasis and Function via Lipolysis during Fasting and Diabetes (2019)
  • 著者名/発表者名: Sugahara S, Kume S, Chin-Kanasaki M, Tomita I, Yasuda-Yamahara M, Yamahara K, Takeda N, Osawa N, Yanagita M, Araki SI, Maegawa H.
  • 雑誌名: Journal of the American Society of Nephrology 巻: In press 号: 6 ページ: 962-978
  • DOI: 10.1681/asn.2018090950
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ARP3 controls the podocyte architecture at the kidney filtration barrier. (2018)
  • 著者名/発表者名: Schell C, Sabass B, Helmstaedter M, Geist F, Abed A, Yasuda-Yamahara M, Sigle A, Maier JI, Grahammer F, Siegerist F, Artelt N, Endlich N, Kerjaschki D, Arnold HH, Dengjel J, Rogg M, Huber TB.
  • 雑誌名: Dev Cell. 巻: 47 号: 6 ページ: 741-757
  • DOI: 10.1016/j.devcel.2018.11.011
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] AIF1L regulates actomyosin contractility and filopodial extensions in human podocytes. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yasuda-Yamahara M, Rogg M, Yamahara K, Maier JI, Huber TB, Schell C.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 13 号: 7 ページ: e0200487-e0200487
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0200487
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Role of dietary amino acid balance in diet restriction-mediated lifespan extension, renoprotection, and muscle weakness in aged mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshida S, Yamahara K, Kume S, Koya D, Yasuda-Yamahara M, Takeda N, Osawa N, Chin-Kanasaki M, Adachi Y, Nagao K, Maegawa H, Araki SI.
  • 雑誌名: Aging Cell. 巻: 17 号: 4
  • DOI: 10.1111/acel.12796
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] FERMT2 links cortical actin structures, plasma membrane tension and focal adhesion function to stabilize podocyte morphology (2018)
  • 著者名/発表者名: Yasuda-Yamahara M.、Rogg M.、Frimmel J.、Trachte P.、Helmstaedter M.、Schroder P.、Schiffer M.、Schell C.、Huber T.B.
  • 雑誌名: Matrix Biology 巻: 印刷中 ページ: 30401-30408
  • DOI: 10.1016/j.matbio.2018.01.003
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Whole-body energy metabolism and podocytopathy. (2020)
  • 著者名/発表者名: 山原 真子
  • 学会等名: 第43回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Intracellular nutrient signals and diabetic kidney disease. (2020)
  • 著者名/発表者名: 山原 真子
  • 学会等名: 第63回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] Autophagy protects podocytes from diabetes-related glomerular endothelial damage. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yasuada-Yamahara M, Yoshibayashi M, Kume S, Araki SI, Maegawa H.
  • 学会等名: International Diabetes Federation 2019 (IDF 2019)
  • 国際学会
• [学会発表] 糸球体上皮細胞の接着機構における新規細胞接着分子FERMT2の同定 (2018)
  • 著者名/発表者名: 山原 真子
  • 学会等名: 第61回日本腎臓学会総会学術総会